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Jun 21, 2023

Farmacología en red combinada con la base de datos GEO que identifica los mecanismos y objetivos moleculares de Polygoni Cuspidati Rhizoma en Peri

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 8227 (2022) Citar este artículo 1989 Accesos 2 Citas 1 Detalles de Altmetric Metrics Los periimplantes son una enfermedad crónica que conduce a la resorción ósea y

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 8227 (2022) Citar este artículo

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Los periimplantes son una enfermedad crónica que provoca la resorción ósea y la pérdida de los implantes. Polygoni Cuspidati Rhizoma (PCRER), una hierba tradicional china, se ha utilizado para tratar enfermedades del metabolismo óseo. Sin embargo, aún se desconoce su mecanismo de absorción anti-ósea. Nuestro objetivo fue identificar su objetivo molecular y el mecanismo involucrado en la teoría del tratamiento potencial de PCRER para periimplantes mediante farmacología en red. Los ingredientes activos de PCRER y los posibles objetivos relacionados con la enfermedad se recuperaron de las bases de datos TCMSP, Swiss Target Prediction y SEA y luego se combinaron con los genes diferenciales de la enfermedad periimplantaria obtenidos en la base de datos de microarrays GEO. Los genes cruzados se utilizaron para la construcción de la interacción proteína-proteína (PPI) y el análisis de enriquecimiento de ontología genética (GO) y KEGG. Uso de la base de datos STRING y el complemento Cytoscape para construir una red de interacción de proteínas y detectar los genes centrales y verificarlos mediante el acoplamiento molecular mediante el software AutoDock vina. Se seleccionaron para el análisis un total de 13 compuestos activos y 90 objetivos cruzados de PCRER. El análisis de enriquecimiento de GO y KEGG indicó que los objetivos anti-Peri-implantes de PCRER desempeñan principalmente un papel en la respuesta en la señalización de IL-17, la vía de señalización del calcio, la vía de señalización del receptor tipo Toll y la vía de señalización de TNF, entre otras. Y CytoHubba examinó diez genes centrales (MMP9, IL6, MPO, IL1B, SELL, IFNG, CXCL8, CXCL2, PTPRC, PECAM1). Finalmente, los resultados del acoplamiento molecular indicaron una buena capacidad de unión con compuestos activos y genes centrales. Se espera que los componentes principales de PCRER sean fármacos eficaces para tratar los periimplantes mediante antiinflamatorios y promuevan el metabolismo óseo. Nuestro estudio proporciona nuevas ideas sobre el desarrollo de la medicina natural para la prevención y el tratamiento de los periimplantes.

Periimplantario, que se refiere al daño inflamatorio de los tejidos duros y blandos alrededor de los implantes, incluida la mucositis periimplantaria y la inflamación periimplantaria. La mucositis periimplantaria se limita al tejido blando circundante, sino que los periimplantes podrían penetrar en los implantes y provocar una resorción ósea grave; si no se trata, puede provocar la pérdida del implante1. Estudios recientes han demostrado que hasta el 56% de los pacientes con implantes e incluso el 43% de los sitios de implantes se ven afectados por periimplantes2.

Los periimplantes se manifiestan principalmente como inflamación de los tejidos blandos, formación de abscesos y fístulas3. La placa subgingival es la principal causa patógena de esta enfermedad, y las bacterias patógenas son principalmente bacterias anaeróbicas como Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitan, etc. Gran cantidad de factores sistémicos y locales, incluidas bacterias patógenas, mala higiene bucal, tabaquismo y alcohol. su consumo están asociados con el desarrollo de Periimplantes4. Existen similitudes y diferencias en la comprensión y el tratamiento de los implantes en la medicina tradicional china y occidental. En la medicina occidental, tanto los periimplantes como la periodontitis son enfermedades infecciosas causadas por microorganismos de la placa. Por lo tanto, el tratamiento de los periimplantes implica principalmente la aplicación a largo plazo de una gran cantidad de fármacos antibacterianos para combatir la destrucción inflamatoria bacteriana, la degradación de las fibras de colágeno y la matriz, con el fin de eliminar la bolsa periodontal y restaurar la pérdida ósea5. El clorhidrato de minociclina podría inhibir la actividad de la enzima colágeno, tiene una excelente afinidad con el tejido óseo y tiene un amplio espectro antimicrobiano con una fuerte actividad de esterilización; también estimula la regeneración del tejido blando circundante del implante debido a su permeabilidad ideal6,7. Pero el uso de antibióticos suele provocar muchas reacciones adversas, como reacciones alérgicas, reacciones gastrointestinales, etc.8.

La Medicina Tradicional China (MTC) se ha utilizado en China durante miles de años y tiene un efecto terapéutico multiobjetivo en una variedad de enfermedades, incluidas enfermedades metabólicas óseas complejas, como la osteoporosis y la periodontitis9,10. Durante mucho tiempo, Polygoni Cuspidati Rhizoma Et Radix (PCRER) fue considerada una planta invasora en Europa y América del Norte, pero su reciente inclusión en la Farmacopea Europea permite utilizarla como planta medicinal tradicional11. PCRER contiene principalmente antraquinonas, estilbenos y algunos compuestos de ácidos grasos, que tienen una variedad de efectos farmacológicos, incluidos antiinflamatorios, antivirales, antiapoptóticos, reguladores de lípidos en sangre, antitrombosis, protección del miocardio, antioxidantes, antitumorales y otros efectos farmacológicos. Como medicina tradicional china, PCRER se usaba a menudo en combinación con diferentes MTC para tratar lesiones hepáticas, enfermedades inflamatorias pélvicas crónicas, acné, irregularidades menstruales, quemaduras y artritis, etc.12,13,14. Algunos estudios han informado que los extractos de PCRER o sus compuestos principales tienen efectos antioxidantes y antibacterianos y se utilizó en Corea, China y Japón para tratar la osteomielitis15,16. También se ha demostrado que tiene actividad antibacteriana contra Streptococcus mutans y fue utilizado por organizaciones médicas civiles para mantener la higiene bucal en Corea del Sur17,18. Hadzik y cols. Obtuvieron extractos de PCRER con las más altas actividades bacteriostáticas y bactericidas contra los patógenos de la caries, especialmente los estreptococos. Además, la citotoxicidad de los extractos de PCRER para S. mutans fue baja en concentraciones antibacterianas y parece tener un efecto estimulante sobre los fibroblastos humanos normales, lo que puede acelerar la curación de las heridas gingivales19. En la actualidad, existen numerosos experimentos sobre el tratamiento de periimplantes con la medicina tradicional china o compuestos de PCRER como Mangiferin20, Cranberry21, Quercetin22, Resveratrol23. Sin embargo, el mecanismo específico de tratamiento de los periimplantes con PCRER aún no está claro.

Antes de que se propusiera el término "farmacología en red", el estudio de la MTC y la red biológica apareció por primera vez en 2007, propuesto por Shao Li, quien sentó las bases para el establecimiento de nuevas estrategias de investigación de la red biológica y la MTC24. El modo de "objetivo de red, multicomponente" se tomó como el concepto central de la farmacología de red de TCM25. Las estrategias de construcción de redes de bioinformación y análisis de topología de redes basadas en análisis de datos de alto rendimiento, computación virtual y recuperación de bases de datos de red pueden aclarar sistemáticamente el mecanismo molecular del tratamiento con MTC de diversas enfermedades, y se han publicado una gran cantidad de estudios26,27. La farmacología en red utiliza inteligencia artificial para predecir objetivos de fármacos y patrones de unión, identificar biomarcadores de enfermedades y síndromes, reorientar fármacos y utilizar algoritmos y big data como núcleo para comprender la aparición y progresión de enfermedades y síndromes28. Por lo tanto, en este estudio, combinamos el enfoque de farmacología basado en la web con la base de datos Omnibus de expresión genética (GEO), se exploró el mecanismo potencial mediante el análisis de la vía GO&KEGG y se examinaron los "genes centrales" del tratamiento PCRER de periimplantes. aclarar el mecanismo integral de PCRER contra periimplantes.

Los ingredientes de PCRER se obtuvieron de la base de datos TCMSP (//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php). La base de datos del TCMSP proporciona información sobre las hierbas medicinales chinas de la Farmacopea China, así como sobre la química de los fármacos, la similitud de los fármacos, el objetivo del fármaco, la enfermedad a la que apunta cada compuesto activo y otra información relevante29. OB significa la eficiencia con la que los ingredientes bioactivos ingresan a la circulación sistémica, mientras que DL representa el indicador cualitativo que se aplica al diseño de medicamentos para estimar las similitudes entre los ingredientes y las estructuras de los medicamentos certificados. Seleccionamos las características de similitud de fármacos y la biodisponibilidad oral como condiciones, donde (DL) ≥ 0:18, (OB) ≥ 30%30, y los componentes activos de PCRER informados en la literatura también se incluyeron en la base de datos.

Los objetivos para los compuestos principales en PCRER fueron identificados e implementados mediante la siguiente base de datos TCMSP, Swiss Target Prediction (http://www.Swisstargetprediction.ch/)31, SEA (https://sea.bkslab.org/32. Mientras tanto, UniProt Se utilizó la base de datos (https://www.uniprot.org/) para comparar la información de objetivos y estandarizar el nombre de los genes. Después de combinar los objetivos en las tres bases de datos anteriores y eliminar los valores duplicados, se obtuvieron objetivos putativos de PCRER.

Se pueden encontrar pocos objetivos relacionados con los periimplantes en la base de datos actual de enfermedades epidémicas, por lo que elegimos la base de datos GEO (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo) para construir nuestra base de datos de investigación mediante el análisis de microarrays expresados ​​diferencialmente. . Se adoptó la estrategia de búsqueda ('Peri-implants' [Todos los campos]) AND ('Homo sapiens'[Organismo] AND 'Expression profiling by array'[Filtro]). Los datos de perfiles de expresión de GSE178351, GSE57631 y GSE106090 se descargaron de la base de datos GEO basada en la plataforma de microarrays GPL23159, GPL15034 (ambas de Affymetrix Human Gene Expression Array) y GPL21827 (Agilent Human Gene Expression Array). Los ID de genes se identificaron de acuerdo con la información de ID de la sonda de anotación de la plataforma. Los DEG entre pacientes con periimplantes e individuos sanos se examinaron utilizando el paquete 'limma' del software R (versión 3.6.3) de acuerdo con P <0,05 y |log2 veces el cambio (FC)|> 1. Luego, el gráfico del volcán y los paquetes 'Pheatmap' y 'ggplot' en el software R trazaron mapas de calor de DEG de tres conjuntos de datos. Finalmente, combinamos los genes diferenciales en los tres conjuntos de datos, eliminamos los valores duplicados y establecimos la base de datos de genes diana de periimplantitis después de la estandarización con la base de datos Uniprot.

Obtuvimos los genes diana de los componentes activos de PCRER y los objetivos terapéuticos de los periimplantes de las cuatro bases de datos anteriores y obtuvimos genes superpuestos, información de red integrada sobre ingredientes, genes y objetivos de enfermedades. Finalmente, utilizamos el software Cytoscape (V.3.7.2, https://cytoscape.org/) para realizar un análisis de topología de red en estos datos y construir una red PCTP.

'org.hs.eg. Db', 'stringi', 'ClusterProfiler' y 'ggplot2' del paquete R se instalaron en el software R 3.6.3 para el análisis de enriquecimiento de GO y la Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto (KEGG). El análisis de enriquecimiento de Go se llevó a cabo con la función "Enrichment go". El análisis de enriquecimiento KEGG llevó a cabo la función enrich-KEGG y la base de datos fue la base de datos KEGG (https://www.kegg.Jp/33. Para los parámetros de ambas especies fue HAS y los valores de filtro (valores P y Q) se establecen en 0,05. Se generaron los primeros 15 resultados de enriquecimiento para dibujar gráficos de burbujas, gráficos de barras y gráficos de circo de las redes reguladoras GO-BP, GO-CC, GO-MF y KEGG, y el software Cytoscape 3.7.2 generó el mapa de la red de enriquecimiento de la vía KEGG con genes cruzados. .

Ingrese los objetivos superpuestos de PCRER/Peri-implants en la base de datos STRING (http://www.string-db.org/), la red de interacción objetivo-objetivo, el diagrama de red de interacción objetivo en la interacción proteína-proteína (PPI) (con un puntuación > 0,4 ​​como criterio de intercepción) y. Se obtuvieron datos de tsv34. A continuación, para identificar mejor los objetivos terapéuticos principales, se utilizó el complemento MCODE (detección de complejos moleculares) de Cytoscape para identificar módulos significativos (puntuación MCODE ≥ 4) y se utilizó otro complemento Cytohubba. Se utilizó el algoritmo MCC para estudiar el grado de nodo (puntuación ≥ 10) de nodos clave en módulos significativos35, y se examinaron los genes centrales contenidos en la red PPI.

El acoplamiento molecular se refiere al proceso en el que dos o más moléculas se identifican entre sí mediante correspondencia geométrica y correspondencia de energía, incluida la interacción electrostática, los enlaces de hidrógeno, la interacción de van der Waals y la interacción hidrofóbica. En el campo del diseño de fármacos, el propósito del acoplamiento molecular era encontrar la mejor posición de unión y conformación de unión entre la molécula pequeña y la proteína enzimática objetivo36. Para evaluar la credibilidad de la asociación entre el objetivo y el compuesto e identificar los nuevos ingredientes candidatos para el tratamiento de periimplantes, realizamos un acoplamiento molecular entre el compuesto central y el objetivo central. Las estructuras cristalinas de las proteínas centrales se descargaron del Protein Data Bank (//www.rcsb.org/pdb) y se almacenaron en formato PDB. Los compuestos candidatos de estructura bidimensional (2D) se descargaron de la base de datos PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/), se guardaron en formato SDF. Los ligandos y receptores se prepararon con Chem3D utilizando AutoDock Tools (V. 1.5.6). Entre ellos, la preparación del receptor incluye eliminar el ligando original y las moléculas de agua de la estructura cristalina del receptor, agregar hidrógeno no polar y calcular la carga parcial de Gasteiger37. El proceso para manipular ligandos implica aplicar energía para minimizar y distribuir cargas atómicas y átomos. Todos los receptores y ligandos preparados se almacenan en formato PDBQT. Luego, se utilizó Autodock Vina para el acoplamiento molecular y el centro de acoplamiento se configuró mediante la función de cuadro de cuadrícula en el software38. La mejor posición de acoplamiento fue aquella con la desviación cuadrática media mínima (RMSD) predicha por la configuración del cristal de rayos X, y se evaluó la afinidad entre el ligando y la proteína objetivo para indicar la fuerza de unión. La afinidad < − 5,00 kcal/mol indica una buena fuerza de unión y la afinidad < − 7,00 kcal/mol indica una buena fuerza de unión. La conformación de acoplamiento fue visualizada por Pymol 2.3.

Todos los datos utilizados en este estudio provienen de bases de datos públicas y no incluyen ningún estudio relacionado con animales o humanos.

Se obtuvo un total de 87 ingredientes activos de la plataforma TSMSP y se seleccionaron 13 compuestos activos principales de acuerdo con los criterios de selección del modelo ADME, incluidos 6,8-Dihidroxi-7-metoxixantona, Physovenine, Picralinal, Physcion-diglucósido, rhein, Torachrysone- 8-O-beta-D-(6'-oxail)-glucósido, beta-sitosterol, (+)-catequina, luteolina, quercetina, resveratrol, polidatina, emodina. La identificación molecular, los nombres de los ingredientes y los parámetros relacionados con ADME se enumeran en la Tabla 1. De acuerdo con el número canónico de SMILES de compuestos activos principales de PCRER, después de eliminar genes duplicados, se identificaron 930 objetivos de PCRER combinando los resultados obtenidos de TCMSP, SEA y Bases de datos suizas de predicción de objetivos. Además, la base de datos UniProt se utilizó para adquirir los ID de Uniprot de objetivos potenciales para que pudieran usarse para una mayor construcción de la red (Tabla complementaria S1).

Se realizaron diferentes análisis genéticos entre periimplantes e individuos sanos con |log2 FC|> 1 y P <0,05. El análisis conjunto de chips genéticos en la base de datos GEO (GSE178351, GSE57631, GSE106090) contenía 11 muestras de individuos sanos y 16 pacientes con periimplantes que identificaron 1398 genes expresados ​​diferencialmente relacionados con periimplantes (Tabla complementaria S2), diagrama de volcán de la distribución. de los DEG de tres conjuntos de datos se muestran en la Fig. 1, el mapa de calor de los tres conjuntos de datos se muestran en la Fig. 2, los resultados de la evaluación de calidad de los tres conjuntos de datos se muestran en la Figura S1.

Gráfico de volcán de la distribución de baja expresión de genes en pacientes con parálisis cerebral. DEG (a GSE178351, b GSE57631, c GSE106090), el rojo representa una alta expresión de genes en pacientes con periimplantes, mientras que el azul representa una menor expresión de genes (R 3.6.3 https://cran.r-project.org/bin /windows/base/old/3.6.3/).

Mapa de calor de los 50 genes principales regulados hacia arriba y hacia abajo (a GSE178351, b GSE57631, c GSE106090). La leyenda en la parte superior derecha indica el cambio logarítmico de los genes.

Los objetivos principales del componente activo de PCRER se combinaron con los objetivos de enfermedad de los periimplantes, lo que resultó en la selección de 90 objetivos principales de PCRER y periimplantes (Fig. 3a) (Tabla 2). Cytoscape 3.7.2 mostró la relación de focalización entre los ingredientes activos de PCRER y los genes de intersección presentados por la red reguladora de compuesto-objetivo de PCRER. (Fig. 3b) que incluye 71 nodos y 286 bordes. Los ingredientes activos de quercetina y resveratrol tienen la mayor cantidad de genes diana relacionados, lo que indica que la quercetina y el resveratrol en PCRER son los componentes más eficaces. El objetivo MMP9, IL6, que tiene la mayor cantidad de ligandos con componentes activos, seguido de IL1B y MPO.

(a) 90 objetivos cruzados comunes entre los objetivos de PCRER previstos y los objetivos asociados a periimplantes. ( b ) Red de objetivos predichos utilizando los compuestos derivados de PCRER. Los nodos verdes representan los compuestos activos, mientras que los nodos azules de Lake representan los objetivos previstos. Estos bordes representan la interacción entre los compuestos y los objetivos, y el tamaño del nodo es proporcional al grado de interacción (Cytoscape 3.7.2 https://cytoscape.org/).

Para evaluar más a fondo los 90 objetivos candidatos y las vías relacionadas, se realizó un análisis de enriquecimiento utilizando el paquete 'clusterProfiler' en R. El análisis de enriquecimiento GO mostró que 90 genes se enriquecieron significativamente en 394 elementos GO en la red central, incluidos 13 en BP, 51 en CC y 328 en MF. La información detallada sobre el análisis GO se presenta en la Tabla S3. Además, los 15 términos GO más enriquecidos se presentan en la Fig. 4. En términos de función molecular, el tratamiento PCRER de periimplantes implica principalmente el metabolismo celular, proliferación que necesita experimentos adicionales para verificar, como la regulación del crecimiento celular (GO : 0001558), crecimiento celular (GO: 0016049), homeostasis de cationes inorgánicos divalentes celulares (GO: 0072503), regulación de la respuesta inflamatoria (GO: 0050727); En términos de procesos biológicos, los objetivos principales están enriquecidos en la función de la membrana: balsa de membrana (GO:0045121), microdominio de membrana (GO:0098857), región de membrana (GO:0098589), membrana plasmática apical (GO:0016324). En cuanto a los componentes celulares, los genes se agrupan principalmente en la actividad quinasa, como la actividad proteína tirosina quinasa (GO:0004713), la actividad endopeptidasa (GO:0004175) y la actividad proteína quinasa del receptor transmembrana (GO:0019199). Además, basándose en el análisis de KEGG, se estableció una red de vías genéticas y los genes diana correspondientes y se examinaron las primeras 20 vías relacionadas con los periimplantes con un valor de P significativamente enriquecido que se muestran en la Fig. 5, incluida la IL-17. vía de señalización (hsa04657), mala regulación transcripcional en el cáncer (hsa05202), artritis reumatoide (hsa05323), cáncer de vejiga (hsa05219), lípidos y aterosclerosis (hsa05417), vía de señalización del calcio (hsa04020), vía de señalización del TNF (hsa04668), tipo peaje vía de señalización del receptor (hsa04620), entre otros. El diagrama de la red central de "Objetivos principales con rutas KEGG_" se muestra en la Fig. 639.

Análisis de enriquecimiento GO de los objetivos anti-Peri-implantes de PCRER. a) procesos biológicos; (b) función molecular; (c) componentes celulares; (d) los 15 términos GO más enriquecidos.

Análisis de enriquecimiento de la vía KEGG de los objetivos anti-Peri-implantes de PCRER.

La red objetivo-vía implicada en el mecanismo de PCRER en el tratamiento con periimplantes. Los nodos verdes representan las vías, representan la interacción entre las vías y los objetivos, mientras que los nodos azules del lago representan los objetivos involucrados en estas vías y son proporcionales al grado de interacción.

Los objetivos cruzados PCRER-Peri-implantes identificados se ingresaron en STRING, para eliminar el objetivo no conectado, y se obtuvo la red PPI preliminar (puntuación de interacción ≥ 0,4). (Figura complementaria S2). La red PPI de origen de las dianas anti-periimplantes de PCRER) obtenida de la base de datos STRING era compleja. Por lo tanto, se construyó una segunda red utilizando el archivo .tsv y el ingreso en Cytoscape (versión 3.7.2) para obtener una mejor visualización. Se aplicó el complemento MCODE para identificar el módulo más enriquecido (puntuación K ≥ 4) (Fig. 7a). Se examinaron los diez principales genes centrales seleccionados mediante el método MCC (puntuación ≥ 10 000, uno de los algoritmos del complemento Cytohubba)40 y el grado de nodo (puntuación ≥ 10), incluidos IL1B, IL6, CXCL8, IFNG, MMP9, PTPRC, PECAM1, CXCL2, VENDER, MPO (Fig. 7b).

Red de interacción proteína-proteína. (a) Red PPI de genes objetivo utilizando MCODEm (b) subred de los nueve centros principales utilizando CytoHubba. El color del nodo refleja el grado de conectividad (el color rojo representa un grado superior y el color amarillo representa un grado inferior).

El acoplamiento molecular es una herramienta bioinformática que se refiere al uso de ligando de simulación de tecnología informática (proteína, ADN/ARN, molécula pequeña) y las macromoléculas biológicas de la proteína receptora en combinación entre sí, y calcula su modo y afinidad de acuerdo con las condiciones físicas y químicas. parámetros a través del emparejamiento geométrico y energético entre moléculas, buscando la mejor combinación de moléculas pequeñas (el ligando) y macromoléculas biológicas (receptores) de proceso.

A través del análisis de la red PPI y la detección de objetivos, seleccionamos diez genes Hub que se utilizaron como ligandos de acoplamiento. Luego seleccionamos los componentes que podrían combinarse con el gen Hub de la base de datos objetivo de compuestos para el acoplamiento uno a uno. La energía de unión libre de las proteínas diana con sus correspondientes compuestos activos se muestra en la Tabla 3. La energía de unión del ligando fue inferior a −5 kcal/mol, lo que indica que la actividad de unión entre el receptor y el ligando fue buena40. Según los resultados del acoplamiento molecular, la energía de unión de la mayoría de receptores-ligando es menor o igual a − 5 kal/mol. Al mismo tiempo, mediante el análisis conformacional de la estructura de acoplamiento molecular, todos los receptores pueden formar buenos bolsillos de acoplamiento, todas las moléculas de ligando se ubican en los bolsillos de acoplamiento correspondientes, formando enlaces de hidrógeno entre receptores y ligandos, lo que confirma la alta precisión de la predicción del objetivo del fármaco en este Estudio desde la perspectiva del acoplamiento molecular. Las interacciones compuesto-objetivo con las puntuaciones de energía de unión libre junto con su modo de unión se determinaron utilizando PyMoL-2.3. (Figura complementaria S3). La Figura 8 ilustra en detalle MMP9 y las estructuras locales de acoplamiento molecular de su ligando. La energía de unión libre del compuesto con MMP9 (PDB id-2OW0) fue luteolina (-10,7 kcal/mol). La afinidad de unión se debió al enlace de hidrógeno con ALA-189, GLN-402, LEU-188, TYR-420. La energía de unión libre del compuesto con IL6 (PDB id-1ALU) fue luteolina (- 7,2 kcal/mol). Los aminoácidos correspondientes a los enlaces de hidrógeno unidos son residuos ARG-179, GLN-175. Y la mejor afinidad de unión del compuesto con MPO (PDB id-1D2V) fue la quercetina (- 7,9 kcal/mol), el enlace de hidrógeno unido con los residuos ARG-424, ARG-333, HIS-336. La mejor afinidad de unión del ingrediente de IL1B (PDB id-1L2H) fue la quercetina (- 7,5 kcal/mol) y el enlace de hidrógeno unido fue los residuos ASN-7, LYS-65.

Los compuestos con mayor afinidad de unión se encuentran en nueve genes centrales de acoplamiento molecular. (a) MMP9-Picralinal; (b) MMP9-Fisciondiglucósido; (c) MMP9-reína; (d) MMP9-Toracrisona-8-O-beta-D-glucósido; (e) MMP9-luteolina; (f) MMP9-quercetina; (g) MMP9-resveratrol; (h) MMP9-polidatina; (i) MMP9-emodina (PyMoL-2.3 https://pymol.org/dokuwiki/?id=media:new23).

La investigación moderna de la medicina tradicional china (MTC) entró en un nuevo período, utilizando la ciencia y la tecnología combinadas con la teoría de la medicina tradicional china, la farmacología de la medicina en red tiene como objetivo aclarar el método de investigación de los componentes y objetivos efectivos de la medicina tradicional china en el sistema molecular. nivel para comprender y predecir mejor el comportamiento de las células, tejidos u órganos del cuerpo en función de los efectos fenotípicos, lo que proporciona un nuevo método de perspectiva para analizar los efectos de las drogas. El modo de investigación de "un fármaco, un objetivo" se transforma en el concepto de investigación de "múltiples enfoques y múltiples objetivos"41. A diferencia de los genes patógenos fijos en la base de datos de enfermedades anterior, la detección de genes patógenos en la base de datos GEO proporciona más posibilidades para la predicción de objetivos de enfermedades en la farmacología en red y se vuelve más propicio para la extracción de objetivos farmacológicos y posibles mecanismos farmacológicos. Sin embargo, aún existen muchos espacios de progreso en esta disciplina. Por ejemplo, ¿cuántas tasas de falsos positivos tenemos después de descubrir posibles objetivos terapéuticos de los medicamentos y qué tan precisa es la verificación mediante el aprendizaje automático, como el acoplamiento molecular y el algoritmo de profundidad? Esto debe confirmarse mediante pruebas posteriores en seco y en húmedo42. Como enfermedad inflamatoria común que afecta la vida útil de los implantes, la tasa de incidencia de periimplantes aumenta anualmente y ha afectado gravemente la salud humana, especialmente a los ancianos8. En la actualidad, para tratarla se utilizan principalmente fármacos no esteroides. PCRER y sus componentes principales tienen objetivos y vías limitados, la mayoría de los cuales se obtuvieron mediante pruebas preliminares o revisión de la literatura. Por lo tanto, nuestro objetivo es explorar el mecanismo molecular de PCRER en el tratamiento de la periimplantitis mediante el uso de métodos de farmacología en red y minería de big data.

Debido a la falta de datos de objetivos de enfermedad correspondientes en Periimplantes, combinamos la base de datos GEO para realizar un análisis farmacológico de la red, que también fue el primer artículo sobre Periimplantes combinados con medicamentos de la red. Utilizamos la base de datos TCMSP para identificar los componentes activos de PCRER. Se identificaron un total de 13 componentes activos principales. Entre ellos, el beta-sitosterol, la luteolina, la quercetina y el resveratrol pueden alcanzar más de 20 objetivos. La patogénesis de los periimplantes fue compleja y se creía que estaba causada por una serie de interacciones como inflamación, estrés oxidativo e infección bacteriana. El efecto osteoprotector de la quercetina ha sido confirmado por un gran número de experimentos in vitro e in vivo. Los estudios han informado sobre la activación de la quercetina en la formación de osteoblastos, además de estimular la mineralización de la matriz, la deposición de calcio y la expresión de ALP, COL1, RUNx-2 y otros genes osteogénicos43,44. Yu Wei et al. descubrieron que la quercetina aumentaba la capacidad antioxidante de los PDLC al activar la vía de señalización NRF2, aliviaba el daño por estrés oxidativo y aliviaba la pérdida de hueso alveolar en la periodontitis45. La luteolina, una planta flavonoide, tiene potentes efectos antiinflamatorios tanto in vitro como in vivo que pueden inhibir eficazmente la producción de TNF-α, IL-6 y NO en líneas celulares similares a macrófagos inducidas por LPS, y la inhibición de las citoquinas inflamatorias y/o de la luteolina. o la producción de ROS puede conducir a la inhibición de la diferenciación de osteoclastos46. Kim descubrió que la luteolina también reducía la actividad de absorción de los osteoclastos maduros. Además, evitó la pérdida de masa ósea, especialmente del hueso trabecular que se produce después de la extirpación de los ovarios, al inhibir el recambio óseo47. En el experimento con luteolina, Hatice descubrió que la luteolina reducía significativamente la pérdida de hueso alveolar al disminuir la expresión de MMP-8 y RANKL, aumentar la actividad de los osteoblastos y la regulación positiva de la expresión de TIMP-1, BMP-2 y OPG48. El resveratrol puede inhibir la expresión del receptor tipo Toll (TLR) y genes proinflamatorios, activar Sirt1 y luego inhibir la expresión de factores inflamatorios como TNF-α, IL-1, IL-6, MMP-1, MMP3 y COX. -2 inducido por NF-KB y desempeña un doble papel de bloqueo en la vía de señalización de NF-KB49. Además, el resveratrol regula la inmunidad al interferir con la regulación de las células inmunitarias, la síntesis de citocinas proinflamatorias y la expresión genética y desempeña un papel beneficioso en la prevención de enfermedades crónicas relacionadas con la inflamación. También se ha demostrado que el resveratrol inhibe la diferenciación de osteoclastos e induce el potencial de formación ósea. Ribeiro descubrió que el resveratrol podría mejorar la reparación ósea alrededor de implantes de titanio en ratas, revertir los efectos negativos de los implantes y reducir la expresión de RANKL/OPG en los tejidos periimplantarios durante la reparación ósea50. El estudio de Hua Y encontró que el tratamiento con resveratrol podría mejorar la osteointegración de los implantes y promover la formación de hueso al reducir el daño por pérdida ósea causado por el depósito de AGE23. Por lo tanto, el resveratrol puede ser el componente clave del poligonum cuspidate en el tratamiento de la periimplantitis.

Según los ingredientes activos de los medicamentos mencionados anteriormente, utilizamos una base de datos relacionada para seleccionar los objetivos putativos y obtuvimos 930 objetivos de PCRER. Luego, integramos tres chips de microarrays de genes de GEO, obteniendo finalmente 1399 genes diana de enfermedades. Los periimplantes son una enfermedad inflamatoria crónica asociada con una variedad de vías de inflamación y fenotipos celulares. Para explorar el mecanismo potencial de PCRER, realizamos análisis de enriquecimiento de GO y KEGG para explorar una posible red reguladora. Los resultados mostraron que los objetivos mapeados se enriquecieron con 29 elementos en el proceso biológico, que estaban relacionados principalmente con la regulación de la función de la membrana, incluidos balsa, microdominio, región, orgánulo, membrana externa y caveola, entre otros. También enriqueció a 51 elementos en la composición celular, 13 elementos en procesos biológicos y 328 términos en funciones moleculares. Además, observamos 20 vías KEGG relacionadas con periimplantes y construimos una red de "Objetivos-Vías", que involucraba la vía de señalización de IL-17, la vía de señalización de calcio, la vía de señalización del receptor tipo peaje y la vía de señalización de TNF. La vía de señalización de IL-17 juega un papel importante en el mantenimiento del equilibrio entre las células Th17 y las células Treg, promoviendo la diferenciación de las células Th17 y la secreción de IL-17, desencadenando la respuesta inmune del cuerpo, activando así los osteoclastos y secretando MMP para causar la degradación del colágeno tipo II51. Existe evidencia de que la IL-17 está implicada en la patogénesis de las enfermedades periodontales, y el nivel de IL-17 en el líquido sulcular periimplantario (PISF) aumenta durante la inflamación periimplantaria52. El calcio (Ca2+) es esencial para la homeostasis ósea. La señalización de Ca2+ regula la proliferación, diferenciación y apoptosis de los osteocitos. RANKL induce la señalización de Ca2+ en los osteoclastos a través de la calmodulina. Ca2+ podría unirse a CaM y estimular la quinasa dependiente de Ca2+/CAM (CaMK) y la calcineurina, lo que lleva a la inducción y activación de NFATc1 y (PGC1β). PGC1β regula la biogénesis mitocondrial y juega un papel importante en la diferenciación terminal de los osteoclastos53,54. Como se mencionó anteriormente, se supone que las vías de señalización de las células T son mediadores clave de los procesos inflamatorios crónicos inducidos por infecciones persistentes en la periodontitis y la periodontitis periapical, que también están influenciadas por las vías de señalización de Ca2+ y la regulación del canal de Ca2+. Con los avances en el estudio de las vías de señalización del Ca2+ en la patogenicidad y la homeostasis de las células T, las células inmunes de la barrera oral pueden verse afectadas por el BCC y pueden conducir a un agrandamiento gingival inflamatorio55. Como puedes imaginar, la susceptibilidad a la periodontitis o periimplantes está directamente relacionada con la señalización o disfunción del calcio. El receptor tipo peaje (TLR) es una clase de receptores de reconocimiento de patrones que pueden reconocer componentes microbianos. El LPS puede interactuar con TLR2, un miembro importante de la familia TLR, para activar la proteína factor nuclear κB (NF-κB), la proteína quinasa activada por mitógenos P38 (MAPK) y la quinasa N-terminal C-Jun (JNK) de TLR2 y regulan la producción de citocinas proinflamatorias inducidas por LPS como la IL656. TLR2 inicia cascadas de señalización intracelular a través de intermediarios citoplasmáticos, incluido Myd88, lo que en última instancia conduce a la activación de NF-κB y MAPK, mejorando así la transcripción de citocinas inflamatorias. Un estudio reciente también confirmó que la activación de la señalización de TLR2 juega un papel clave en la pérdida ósea y el aumento de la infiltración inflamatoria en la inflamación periimplantaria57. Por tanto, la inhibición de la activación de la señal de TLR2 puede ser una estrategia eficaz para el tratamiento de periimplantes. Actualmente, se consideraba que el TNF-α mediaba en la resorción ósea principalmente promoviendo la diferenciación de osteoclastos e inhibiendo la diferenciación de osteoblastos58. Darabi encontró que el contenido de TNF-α se correlacionaba positivamente con la profundidad periodontal (PD)59. El aumento de la PD sugirió que la unión entre el implante y el tejido circundante estaba dañada y que el grado de inflamación alrededor del implante aumentó, lo que indica que el nivel de expresión de TNF-α estaba estrechamente relacionado con la gravedad de la inflamación del implante y podría reflejar indirectamente el estado de salud de los alrededores. tejido60. El TNF-α promovió la síntesis de osteoclastos, redujo la calcificación de la matriz ósea y promovió la resorción ósea, por lo que se especuló que el TNF-α podría estar involucrado en la reconstrucción del tejido óseo del implante.

En este estudio, se utilizó la base de datos STRING para calcular el grado de dianas anti-Peri-implantes PCRER (90 genes), se utilizó el complemento MCODE y CytoHubba en el software Cytoscape para detectar los 10 principales genes centrales (MMP9, IL6, MPO, IL1B, VENDER, IFNG, CXCL8, CXCL2, PTPRC, PECAM1). MMP-9, un marcador inflamatorio de inflamación periimplantaria, presente principalmente en el fluido oral y el tejido gingival inflamado en este espécimen61 y secretado principalmente por neutrófilos y macrófagos, regula la inflamación en tejidos y enfermedades62. La expresión de MMP9 aumenta significativamente en el área de infección periapical crónica y la sobreexpresión de MMP-9 atenúa la formación de osteoclastos e inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias63. MMP9 inicia los osteoclastos eliminando el colágeno del hueso desmineralizado, lo cual es esencial64. Shimada descubrió que el titanio estimulaba la expresión del ARNm de MMP-9 en osteoblastos cultivados in vitro y la circona inhibía la expresión del ARNm de MMP-965. Mientras tanto, Degidi et al. También confirmó que el nivel de MMP9 alrededor del casquete de curación aumentó66. Sin embargo, se necesita más investigación sobre el mecanismo regulador de MMP-9.

Los periimplantes son causados ​​principalmente por una infección bacteriana de los tejidos confinados al implante y la destrucción del tejido blando que cierra el manguito del implante. Como resultado, la inflamación de los tejidos del cuerpo es el resultado de la interacción entre el agente patógeno y el sistema inmunológico del huésped. Las citoquinas están involucradas en la inflamación y la respuesta inmune del cuerpo. La IL-1β está estrechamente asociada con la inflamación del implante alrededor del importante factor inflamatorio que inhibe la expresión de la fosfatasa alcalina, coordina con activadores policlonales para estimular la proliferación de células T y el crecimiento y la diferenciación de las células B67, regula la respuesta inmune, estimula los macrófagos mononucleares y produce IL. -6, que puede aumentar la actividad de los osteoclastos. Al mismo tiempo, la IL-1 también puede inhibir la síntesis del cordón cálcico de los osteoblastos y destruir el metabolismo óseo normal, por lo que se denomina factor activador de osteoclastos68. Además, la IL-1β también interactúa con otros mediadores inflamatorios, promueve la expresión de citoquinas como IL-6, TNF-α y moléculas de adhesión intercelular, y activa en cascada el efecto inflamatorio para amplificar la respuesta inflamatoria, lo que resulta en un daño tisular agravado69. Los estudios han demostrado que el nivel de expresión de IL-1β en los sitios de periimplantitis fue significativamente mayor que en los sitios de implantes sanos. La IL-6 es producida por macrófagos mononucleares bajo la inducción de IL-1. El nivel de IL-6 está relacionado con la etapa activa de la enfermedad, lo que concuerda con los resultados de detección de líquido crevicular gingival en pacientes con enfermedad periodontal. IL-6 estimula el crecimiento y diferenciación de precursores de osteoclastos. Promueve la absorción del hueso alveolar, que se cree que amplifica los efectos biológicos de la IL-170. Sakai et al. descubrieron que la concentración de IL-1β se correlacionaba con la absorción del tejido óseo alrededor de los implantes, lo que podría usarse como un indicador sensible para detectar la absorción ósea en el borde inflamatorio periimplantario70. Estos resultados sugieren que la citoquina proinflamatoria IL-1β estuvo involucrada en la aparición y desarrollo de la inflamación periimplantaria, lo que podría usarse para distinguir la salud periimplantaria del estado inflamatorio y una herramienta estándar para la evaluación de la inflamación periimplantaria. Salud del tejido implantario y tratamiento de periimplantes.

Entre las citocinas que regulan el metabolismo óseo, se ha demostrado que el interferón G (IFNG) desempeña un papel importante en la regulación de la osteoporosis. In vitro, el IFNG inhibe la formación de osteoclastos estimulando los precursores de monocitos de la médula ósea con el ligando del factor nuclear κB activado por receptor (RANKL)71. Sin embargo, el IFNG es más complejo in vivo; en cultivo celular, el IFNG puede inhibir la función de los osteoblastos e inhibir eficazmente la formación de osteoclastos. En explantes óseos, inhibe la diferenciación de osteoclastos72. El IFNG junto con la interleucina 1 (IL-1) estimula altos niveles de producción de NO en el hueso, y estos primeros estudios respaldan el papel del IFNG en la formación ósea73. Además, el IFNG induce la expresión del gen Best5 expresado durante la formación ósea en ratas74. Gustavo encontró que la adición de dosis bajas de IFNG en ratones ovariectomizados revirtió el fenotipo de osteoporosis previa, lo que demostró que el efecto beneficioso de dosis bajas de IFNG sobre la formación ósea y el efecto del IFNG sobre la resorción ósea era dominante75. Aunque el papel del IFNG en la diferenciación y actividad de los osteoclastos se ha estudiado ampliamente, se sabe poco sobre su papel en la periodontitis y los periimplantes. Sin embargo, queda por determinar si IFNG regula indirectamente la actividad de los osteoclastos principalmente a través de la expresión de RANKL en los osteoblastos. Las quimiocinas son proteínas (como IL-8, MCP-1, CXCL2, etc.) de bajo peso molecular (generalmente 8-10 kD) que atraen a los glóbulos blancos para que migren al sitio de la infección y desempeñan un papel importante en la respuesta inflamatoria. CxCL8/IL-8 podría inducir a los neutrófilos a producir enzimas condrodegradantes, lo que provocaría daño al tejido articular. Los niveles elevados de IL-8 a menudo se asocian con monocitos y neutrófilos localmente infiltrados76. CXCL2, como subtipo de quimiocina, se ha expresado ampliamente en células precursoras de osteoclastos inducidas por RANKL y desempeña un papel importante en la formación, migración y diferenciación de osteoclastos. El estudio de Ha et al. demostraron que RANKL podría promover la expresión CXCL2 de los osteoclastos in vitro, para mejorar su capacidad de proliferación y diferenciación, lo que podría tener un efecto positivo en la resorción ósea. Por lo tanto, CXCL2 está estrechamente asociado con la remodelación ósea77. Estudios previos de Gamonal et al. encontraron que el nivel de IL-8 en la encía de pacientes con periodontitis era mayor que el de sujetos sanos, pero disminuía significativamente después del tratamiento periodontal, sugiriendo que la IL-8 estaba involucrada en el proceso inflamatorio de la periodontitis78. Pietruski et al. observó que el nivel de IL-8 en el líquido crevicular gingival aumentó significativamente 24 h después de la implantación del implante, indicó que había inflamación local el día después de la cirugía y el trauma quirúrgico condujo inevitablemente a la regeneración y reparación de los tejidos corporales locales y el nivel de IL-8 disminuyó 4 meses después de la cirugía79.

Mieloperoxidasa (MPO), la proteína más abundante en los neutrófilos, que es un potente oxidante e interviene en los mecanismos de defensa contra agentes infecciosos; Sin embargo, cuando es incontrolable o está sobreactivado, puede actuar sobre las células huésped e inactivar factores humorales80. Liskmann et al. Concluyó que los niveles elevados de MPO se asociaban con la detección de sangrado y la profundidad de las bolsas alrededor de implantes sanos y enfermos en el mismo individuo. En concreto, se encontró que sólo el 9,4% de los implantes sanos tenían niveles de MPO superiores a 25 ng/mg, mientras que el 96,9% de los implantes enfermos tenían niveles de MPO superiores a 25 ng/mg81, Montero encontró que el nivel de mieloperoxidasa era directamente proporcional al riesgo. de periimplantes en beagles (odds ratio: 1,1)82. La medición cuantitativa de MPO se puede utilizar como complemento de los parámetros clínicos tradicionales83. SELL (receptor de localización de linfocitos) pertenece a la familia de receptores de localización de linfocitos (LHR), que es uno de los miembros de la familia de las moléculas de adhesión celular. SELL participa en la extensión y el movimiento celular, la transducción de señales celulares y la respuesta inflamatoria, la respuesta inmune, la trombosis, la cicatrización de heridas y otros procesos fisiológicos y patológicos84. Seidelin et al.85 demostraron que el nivel sérico de SL-selectina de pacientes con enfermedades infecciosas graves era significativamente mayor que el de personas normales. Asami et al. también seleccionó a SELL como su gen central después del análisis bioinformático de la base de datos GEO de periodontitis86, pero todavía falta investigación básica sobre este gen en periodontitis y periimplantitis.

La molécula 1 de adhesión de células endoteliales plaquetarias (PECAM1), también conocida como CD31, es una proteína de adhesión transmembrana de tipo I. Se ha demostrado que la inhibición de PECAM1 puede reducir las respuestas inflamatorias en diversas enfermedades humanas, como la artritis87 y la aterosclerosis88. Un informe anterior de Cheng et al.89 sugirió que PECAM1 era fundamental en la respuesta inflamatoria y la apoptosis del hígado con hepatitis. Mientras tanto, Liu et al. descubrieron que PECAM1 podría interactuar con CXCR4 en pulpitis experimental en ratones, lo que conduce a una respuesta inflamatoria y a un aumento de la apoptosis de los fibroblastos de la pulpa humana al activar la vía de señalización NF-KB90. Wu descubrió que PECAM-1 era un regulador negativo de la formación de osteoclastos derivados de monocitos en ratones knockout para PECAM-191. Por lo tanto, especulamos que la deficiencia de PECAM-1 puede tener un efecto directo y significativo sobre la formación de osteoclastos y afectar indirectamente la función de los osteoblastos. PTPRC codifica la proteína tirosina fosfatasa (PTP), una molécula de señalización conocida como CD45 que regula una variedad de procesos celulares y desempeña un papel clave en el sistema inmunológico92. Además, PTPRC puede regular negativamente la señalización del receptor de citocinas al inhibir la señalización de JAK93. PECAM-1 y PTPRC no se han informado en relación con periodontitis o periimplantitis. Vale la pena señalar que la simulación de acoplamiento molecular es un método importante para la biología molecular estructural y el diseño de fármacos asistido por computadora, y los resultados del acoplamiento molecular también muestran que los componentes de PCRER tienen un buen rendimiento de unión con los genes Hub.

En este estudio, se utilizaron métodos de acoplamiento molecular y farmacología de red para predecir el mecanismo de PCRER en el tratamiento de la periimplantitis. Al mismo tiempo, los objetivos de intersección directa se analizaron mediante anotación GO y enriquecimiento KEGG, y los objetivos Hub se seleccionaron de los objetivos directos mediante la red PPI y el análisis de intersección Cytoscape, revelando el posible proceso fisiológico y patológico de la intervención PCRER en la periimplantitis. . Al mismo tiempo, debido a que la medicina tradicional china puede desempeñar un papel en el tratamiento de enfermedades a través del efecto sinérgico de múltiples componentes, cómo predecir y evaluar el efecto sinérgico de múltiples compuestos se convierte en un desafío al que nos enfrentamos en la actualidad. En cuanto a las limitaciones de este artículo y los aspectos que necesitan más estudio, en primer lugar, podemos utilizar cromatografía líquida-espectrometría de masas para verificar y complementar los compuestos efectivos de PCRER, también fueron necesarios experimentos con animales y células y muestras clínicas para detectar los correspondientes. niveles de genes y vías y realizar los correspondientes estudios farmacocinéticos y metabonómicos42. En términos de recopilación de datos, la plataforma de predicción actual carece de información sobre los objetivos de activación o inhibición de los ingredientes activos y las vías de señalización, que es la deficiencia de este artículo. Si podemos mejorar constantemente las deficiencias anteriores, podremos proporcionar una base teórica más confiable para el estudio de la medicina tradicional china.

En resumen, el mecanismo molecular potencial y el gen diana de los periimplantes para el tratamiento de PCRER se dilucidaron mediante el método de farmacología en red de que el beta-sitosterol, la luteolina, la quercetina y el resveratrol podrían ser los ingredientes vitales para PCRER. Se espera que los componentes principales de PCRER sean fármacos eficaces para tratar los periimplantes mediante antiinflamatorios y promuevan el metabolismo óseo. Sin embargo, aún queda por determinar si es adecuado para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo de los periimplantes de acuerdo con futuros experimentos básicos. Además, se necesitan ensayos clínicos para dilucidar el mecanismo de acción.

Todos los datos de este documento pueden recopilarse del sitio web de código abierto que proporcionamos y analizarse mediante el software correspondiente.

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Además, los autores agradecen específicamente la orientación y las ideas perspicaces proporcionadas por el profesor Zhao Jin.

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Chao Shan, Xiaowei Ji, Zeyu Wu y Jin Zhao

El primer hospital afiliado de la Universidad Médica de Xinjiang (hospital de estomatología afiliado), Ürümqi, China

Chao Shan, Xiaowei Ji, Zeyu Wu y Jin Zhao

Instituto de Estomatología de la Región Autónoma Uygur de Xinjiang, Ürümqi, China

Jin Zhao

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CS terminó la pesca objetivo y el manuscrito. XJ por los datos GEO proporcionados y sus valiosos comentarios; ZW proporcionó cifras y resultados del atraque. Además, los autores agradecen específicamente la orientación y las ideas perspicaces proporcionadas por el profesor ZJ.

Correspondencia a Jin Zhao.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Shan, C., Ji, X., Wu, Z. et al. Farmacología en red combinada con la base de datos GEO que identifica los mecanismos y objetivos moleculares de Polygoni Cuspidati Rhizoma en periimplantes. Representante científico 12, 8227 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-12366-3

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Recibido: 03 de febrero de 2022

Aceptado: 10 de mayo de 2022

Publicado: 17 de mayo de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-12366-3

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