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Jul 19, 2023

Miocardiopatía diabética: biomarcadores de diagnóstico temprano, mecanismos patogénicos e intervenciones terapéuticas

Cell Death Discovery volumen 9, Número de artículo: 256 (2023) Citar este artículo 293 Accesos Detalles de métricas La miocardiopatía diabética (MCD) se refiere principalmente a la disfunción metabólica del miocardio causada por niveles altos

Cell Death Discovery volumen 9, número de artículo: 256 (2023) Citar este artículo

293 Accesos

Detalles de métricas

La miocardiopatía diabética (MCD) se refiere principalmente a la disfunción metabólica del miocardio causada por niveles altos de glucosa, y la hiperglucemia es un factor de riesgo independiente para la función cardíaca en ausencia de aterosclerosis coronaria e hipertensión. La MCD, que es una complicación grave de la diabetes, se ha convertido en la principal causa de insuficiencia cardíaca en pacientes diabéticos. Los síntomas iniciales pasan desapercibidos y los pacientes presentan gradualmente disfunción ventricular izquierda y eventualmente desarrollan insuficiencia cardíaca total, lo que plantea un gran desafío para el diagnóstico temprano de la MCD. Hasta la fecha, los mecanismos patológicos subyacentes de la MCD son complicados y no se han dilucidado por completo. Aunque existen estrategias terapéuticas disponibles para la MCD, el tratamiento se centra principalmente en controlar la glucosa y los lípidos en sangre, y faltan fármacos eficaces contra la lesión miocárdica. Por tanto, un gran porcentaje de pacientes con MCD desarrollan inevitablemente insuficiencia cardíaca. Dados los síntomas iniciales descuidados, los intrincados mecanismos celulares y moleculares y la falta de fármacos disponibles, es necesario explorar biomarcadores de diagnóstico temprano, comprender mejor las vías de señalización implicadas en la patogénesis de la MCD, resumir las estrategias terapéuticas actuales y desarrollar nuevas estrategias. intervenciones específicas.

La apoptosis de los cardiomiocitos juega un papel clave en la patogénesis de la miocardiopatía diabética.

Dirigirse a la hiperglucemia reduce la citotoxicidad en los cardiomiocitos.

Algunos medicamentos químicos de molécula pequeña, nuevos y antiguos, se encuentran en ensayos clínicos en curso para el tratamiento de la MCD.

La medicina tradicional china y algunos productos naturales pueden ejercer efectos protectores contra la miocardiopatía diabética.

¿Cómo identifican los nuevos biomarcadores la miocardiopatía diabética temprana?

¿Cuál es el mecanismo por el cual la hiperglucemia conduce a la apoptosis de los cardiomiocitos?

¿Cómo interviene la hiperglucemia en la progresión de la activación de los fibroblastos cardíacos?

¿Se pueden utilizar en la práctica clínica algunas estrategias de tratamiento emergentes para la miocardiopatía diabética?

Con el crecimiento de la economía, los cambios en los estilos de vida y las dietas y el envejecimiento de la población, el número de pacientes diabéticos y la incidencia de enfermedades están aumentando a un ritmo alarmante. Según las estadísticas de la Federación Internacional de Diabetes, en 2021 había ~537 millones de personas de entre 20 y 79 años con diabetes en todo el mundo, y se espera que esta cifra alcance los 784 millones en 2045. La miocardiopatía diabética (MCD), que fue la primera introducido por Rullber en 1972, es una complicación común y grave de la diabetes que puede conducir al desarrollo de insuficiencia cardíaca. La MCD, que es la causa dominante de insuficiencia cardíaca en pacientes con diabetes, es causada por un metabolismo anormal de la glucosa, lo que resulta en defectos y disfunción cardíaca estructural sin otros factores de riesgo cardíaco, como enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión y enfermedades valvulares graves [1]. . En la actualidad, aunque existen estrategias terapéuticas disponibles para tratar la MCD, el tratamiento se centra principalmente en controlar la glucosa y los lípidos en sangre, y faltan fármacos o estrategias eficaces dirigidas al tejido miocárdico dañado. Por lo tanto, comprender los síntomas clínicos, identificar biomarcadores de diagnóstico tempranos y altamente sensibles, dilucidar los mecanismos patogénicos subyacentes y desarrollar nuevas intervenciones específicas para la MCD son fundamentales para mejorar el pronóstico de los pacientes y prevenir la aparición y el desarrollo de la enfermedad.

La MCD se describió inicialmente como una afección fisiopatológica inducida por diabetes mellitus (DM) en la que se producían disfunción cardíaca e insuficiencia cardíaca en ausencia de enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión y otras valvulopatías cardíacas. Los síntomas iniciales de la MCD son rigidez leve del ventrículo izquierdo, distensibilidad ligeramente disminuida y disfunción diastólica, que los pacientes fácilmente ignoran, perdiendo así la mejor oportunidad para el diagnóstico y el tratamiento. Las manifestaciones clínicas posteriores de la MCD son arritmia, angina de pecho y, finalmente, el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva, que en algunos casos graves pone en peligro la vida. En la actualidad, se han utilizado muchas técnicas no invasivas, como electrocardiografía, ecocardiografía, radiografía de tórax, Doppler tisular de onda pulsada, tomografía computarizada, resonancia magnética y biopsia endocárdica, para detectar cambios en la arquitectura y función cardíacas [2]. La biopsia endocárdica, que es el estándar de oro para el diagnóstico clínico de MCD, puede detectar hipertrofia cardíaca, necrosis, fibrosis miocárdica y otros cambios patológicos, pero este método no puede mostrar la función diastólica anormal del corazón en la etapa subclínica temprana y está asociada. con cierto grado de traumatismo [3]. Dados los raros síntomas clínicos en la etapa inicial de la MCD, los exámenes no invasivos de rutina son casi ineficaces. Por lo tanto, los investigadores se han centrado en investigar métodos viables para el diagnóstico temprano de DCM.

La evidencia ha demostrado que los niveles séricos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y troponina cardíaca I (cTnI) en el grupo de MCD fueron significativamente más altos que aquellos en el grupo de diabetes mellitus sola, lo que sugiere que los niveles séricos de HbA1c y cTnI estaban estrechamente relacionados con la MCD y podrían servir como marcadores de diagnóstico prometedores para DCM [4, 5]. Algunos estudios han propuesto que el aumento del péptido natriurético auricular (ANP), del péptido natriurético cerebral (BNP) y de la O-GlcNAc pueden utilizarse como biomarcadores de MCD [6,7,8], así como el aumento de los niveles sensibles al calcio. receptores en cardiomiocitos y restauración de la homeostasis del calcio en MCD tipo II [9]. El NT-proBNP aumenta significativamente en la MCD y puede usarse para determinar la función cardíaca en la diabetes [10, 11]. La detección de marcadores séricos, como el aumento de mediadores inflamatorios (TNFα, isoprostanos, IL-6 y proteína C reactiva), la elevación de marcadores fibróticos (TGFβ1 e IGFBP7) y la disminución de marcadores antioxidantes (leptina, adiponectina y bilirrubina), también puede Proporcionan una base para el diagnóstico temprano y el tratamiento de la MCD [12]. Estudios recientes han demostrado que varios marcadores nuevos, como galactina-3 (Gal-3), adiponectina (APN) e irisina, cambian significativamente en el curso clínico de las distintas etapas de la MCD [13]. Además, la evidencia sugiere que los exosomas, los microARN y los ARN largos no codificantes tienen aplicaciones potenciales como biomarcadores para la detección de DCM [14, 15]. Se está llevando a cabo un ensayo clínico de nuevos biomarcadores para el diagnóstico y tratamiento de la MCD (ChiCTR1900027080). El novedoso estudio de predicción y evaluación de MCD en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mediante vectores de magnetocardiograma ha sido registrado y se encuentra en fase clínica 1 (ChiCTR2100049400). Explorar nuevos biomarcadores prometedores que puedan identificar la MCD temprana es fundamental para reducir la mortalidad de los pacientes con MCD.

Los mecanismos patogénicos de la MCD son intrincados y aún no se comprenden completamente. La hiperglucemia crónica ejerce efectos tóxicos sobre el miocardio durante la progresión de la MCD a través de vías directas e indirectas, induciendo remodelación cardíaca, disfunción diastólica y sistólica y, finalmente, insuficiencia cardíaca grave. En esta revisión, resumimos los mecanismos patogénicos informados de DCM (Fig. 1).

La hiperglucemia persistente induce hiperinsulinemia y resistencia a la insulina y luego causa metabolismo anormal de la glucosa, apoptosis de los cardiomiocitos y fibrosis miocárdica. Lípidos y metabolitos intermedios de lípidos, productos finales de glicación avanzada (AGE), estrés del retículo endoplásmico (ERS), estrés oxidativo, inflamación, alteración del manejo de Ca2+, autofagia, mitofagia, activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), desequilibrio entre MMP y TIMP y las vías de señalización mediadas por TGFβ están implicadas en la progresión de la MCD.

La hiperglucemia persistente, que es el factor iniciador de la MCD, reduce el aclaramiento de glucosa y aumenta la gluconeogénesis. En condiciones fisiológicas normales, la glucólisis proporciona sólo del 30% al 40% de las demandas energéticas de los cardiomiocitos para mantener la función sistólica y diastólica [2]. La absorción de glucosa depende de los transportadores de glucosa 1 y 4 (GLUT1 y GLUT4). La MCD provoca una disminución de GLUT1 y GLUT4 en las células del miocardio, lo que provoca una disminución de la absorción de glucosa y un metabolismo anormal de la glucosa [16]. Además, la glucotoxicidad en pacientes con MCD aumenta la formación de productos finales de glicación avanzada (AGE) en las células del miocardio, que se entrecruzan con las proteínas de la matriz extracelular (MEC), lo que produce un aumento de la fibrosis cardíaca y un deterioro de la diástole del miocardio (Fig. 2) [17]. .

Mecanismos patogénicos clave implicados en la progresión del DCM.

La utilización de glucosa está significativamente limitada por el hiperinsulinismo y la resistencia a la insulina cardíaca en pacientes con MCD [18]. Debido a la utilización deficiente de la glucosa, casi todo el metabolismo energético del miocardio proviene de la oxidación de ácidos grasos no esterificados, lo que resulta en el depósito de lípidos y metabolitos intermedios de lípidos, como ceramida, diacilglicerol y proteína desacopladora-3 en los cardiomiocitos. La acumulación de estas sustancias afecta el suministro de energía del miocardio, causando necrosis de cardiomiocitos, fibrosis miocárdica y disfunción miocárdica y, finalmente, contribuyendo a una estructura y función cardíaca anormal [17]. Además, numerosos estudios han confirmado que la hiperglucemia crónica promueve la liberación excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la cadena de transporte de electrones. Las ROS activan la poli ADP-ribosa polimerasa (PARP), median directamente la glicosilación e inhiben la fosfogliceraldehído deshidrogenasa, bloqueando la vía glucolítica normal e induciendo otras reacciones en cascada dañinas, incluido un aumento de los AGE y la activación de la proteína quinasa C (PKC) [19, 20 ]. Los AGE pueden estimular la expresión y acumulación de colágeno, promover la reticulación del colágeno y provocar un aumento de la fibrosis miocárdica y una disminución de la distensibilidad del músculo cardíaco [17, 21, 22]. En condiciones de niveles altos de glucosa, la actividad del transportador de glucosa-4 disminuye, lo que reduce el transporte transmembrana de glucosa hacia los cardiomiocitos, reduce la absorción de glucosa por los cardiomiocitos y luego afecta el metabolismo energético de los cardiomiocitos, lo que lleva a la miocardiopatía diabética (Fig. 2). ).

La lesión de cardiomiocitos y la apoptosis anormal pueden ocurrir en la etapa temprana de la MCD y están directamente relacionadas con la hipertrofia miocárdica y la insuficiencia cardíaca en la MCD. La apoptosis de los cardiomiocitos aumenta en modelos animales diabéticos, lo que conduce a la remodelación ventricular y a una reducción de la función sistólica y diastólica cardíaca [23,24,25]. Varios factores están asociados con la apoptosis anormal de los cardiomiocitos en la MCD. Los estudios han demostrado que el estrés del retículo endoplasmático (RE) es una fuerza impulsora clave de la apoptosis de los cardiomiocitos en la MCD [26,27,28]. Estudios in vitro e in vivo han revelado los efectos beneficiosos del ácido clorogénico y el sulfuro de hidrógeno (H2S) contra la apoptosis asociada al estrés del RE en corazones diabéticos [29, 30]. El estrés oxidativo en el retículo endoplasmático del miocardio inducido por una hiperglucemia persistente también puede activar las cascadas de caspasas, mediando eventualmente la apoptosis de los cardiomiocitos [31,32,33]. SFRP2 mejora la lesión de los cardiomiocitos diabéticos al regular el estrés oxidativo y la dinámica mitocondrial a través de la vía AMPK/PGC1-α [34]. Se ha informado que los productos naturales, incluidos FNDC5/irisina, curcumina y galangina, ejercen efectos cardioprotectores al reducir el estrés oxidativo e inhibir la apoptosis miocárdica en la MCD, lo que sugiere posibles tratamientos terapéuticos para la MCD [35,36,37]. Zhang et al. descubrieron que la glucosa alta podría activar la caspasa-8 y la caspasa-9, los promotores clave de las vías de apoptosis extrínseca e intrínseca en los cardiomiocitos, y posteriormente activar la caspasa-3, el ejecutor de la apoptosis, lo que lleva a la apoptosis de los cardiomiocitos neonatales de ratas [38]. La alicina inhibe la apoptosis de los cardiomiocitos al aumentar la proteína antiapoptótica Bcl-2 y disminuir la proteína proapoptótica Fas (Fig. 2) [39].

Estudios recientes han demostrado que el metabolismo energético anormal está estrechamente relacionado con la inflamación crónica. La inflamación, que es otro factor causante importante de la apoptosis de los cardiomiocitos durante la progresión de la MCD, no sólo puede inducir la producción y liberación de óxido nítrico (NO) en los cardiomiocitos, sino que también promueve la expresión de protooncogenes, causando disfunción diastólica del ventrículo izquierdo. ]. Los modelos animales de diabetes tipo 1 y tipo 2 (DT1 y T2D) exhiben inflamación sistémica inducida por citocinas y quimiocinas proinflamatorias relativamente temprano en la progresión de la enfermedad [41]. El desequilibrio en el metabolismo de la glucosa en sangre en pacientes con DCM conduce a la activación de los glóbulos blancos y al reclutamiento de neutrófilos, monocitos y macrófagos inflamatorios en el corazón. La hiperglucemia también desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias, incluidas la interleucina-1β (IL-1β), IL-6, IL-18, el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y el factor de crecimiento transformante β (1 TGF-β1). lo que conduce a la apoptosis de los cardiomiocitos, promoviendo la aparición de miocardiopatía diabética [42]. El aumento de inflamasomas que contienen el dominio de pirina 3 de la familia ROS y NLR (NLRP3) en los cardiomiocitos inducido por niveles elevados de glucosa persistentes también puede causar inflamación, apoptosis de los cardiomiocitos y fibrosis miocárdica y exacerbar el desarrollo de MCD [31, 43, 44]. La evidencia ha demostrado que los cambios excesivos o la regulación de la actividad del inflamasoma NLRP3 pueden promover la respuesta inmunomoduladora en ratones DCM, mientras que el silenciamiento del gen NLRP3 puede mejorar la remodelación cardíaca de los diabéticos y alterar la función cardíaca (Fig. 2) [45].

Además, es bien sabido que el Ca2+ intracelular es el ion principal que media la contracción del miocardio. Sin embargo, en ratas diabéticas se encontró una transducción genética anormal de Ca2+-ATPasa en el retículo sarcoplásmico cardíaco, que se caracterizó por una disminución de la absorción de calcio en el retículo sarcoplásmico y una disminución relativa en el intercambio de Na+-Ca2+ en la membrana celular, lo que aumentó el influjo de Ca2+. en cardiomiocitos. Este deterioro del manejo del Ca2+, lo que resulta en una mayor duración del potencial de acción, una fase sistólica más corta y una fase diastólica prolongada en el miocardio [46,47,48]. La sobrecarga de Ca2+ también indujo la absorción excesiva de Ca2+ por las mitocondrias, aumentó la permeabilidad de las mitocondrias y abrió el poro de transición más fácilmente, provocando la apoptosis de los cardiomiocitos [28]. La señalización del calcio también participa en la regulación del inflamasoma NLRP3, y los niveles elevados de Ca2+ citosólico desencadenan aún más el ensamblaje del inflamasoma NLRP3. Este efecto puede deberse a la mayor activación de JNK por el Ca2+ intracelular, que activa el inflamasoma NLRP3 [49]. La autofagia es la principal responsable de reciclar/limpiar los orgánulos dañados y el contenido citoplasmático. En la MCD, la disfunción de la autofagia altera la fusión de autofagosomas y lisosomas en los cardiomiocitos y afecta el reciclaje y degradación del exceso de sustancias en las células. La activación de la respuesta autofágica puede prevenir la apoptosis y mantener la función celular normal en la diabetes tipo 1 y tipo 2 [50]. La mitofagia, que es la eliminación altamente específica de mitocondrias disfuncionales a través del sistema lisosómico, también puede participar en la MCD, lo que sugiere un objetivo importante para retrasar la progresión de la MCD (Fig. 2) [51, 52].

La fibrosis miocárdica es una de las principales manifestaciones histológicas de la MCD y aumenta la rigidez del miocardio, reduce la función diastólica cardíaca, causa disfunción sistólica y eventualmente induce muerte súbita. Se observó depósito de colágeno intersticial en secciones cardíacas de muestras de DCM, especialmente en las áreas perivasculares [53, 54]. Este fenómeno se ha documentado en modelos animales de mellitus tipo 1, que es inducido por la administración de STZ, y diabetes tipo 2, que es genética o inducida por una dieta rica en grasas. A los 4 meses de edad, los ratones db/db presentan una marcada fibrosis cardíaca. La hiperglucemia a largo plazo y la resistencia grave a la insulina promueven la proliferación de fibroblastos cardíacos, que son los iniciadores y efectores celulares clave de la fibrosis cardíaca, aumentando así la producción de ECM. Múltiples vías de señalización están implicadas en la fibrosis miocárdica en la MCD. Es bien conocido el mecanismo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) en la progresión de la diabetes a insuficiencia cardíaca. Muchos estudios han confirmado que la activación del SRAA está estrechamente relacionada con la hipertrofia y la fibrosis miocárdica en pacientes con MCD [6, 55]. El aumento de angiotensina II estimula el receptor de angiotensina 1 (AT-1) para que actúe directamente sobre los cardiomiocitos y los fibroblastos cardíacos, aumentando la síntesis de colágeno, disminuyendo la descomposición del colágeno, causando hipertrofia cardíaca y fibrosis, y dando como resultado una distensibilidad ventricular reducida y disfunción sistólica y diastólica cardíaca. (Figura 2) [56, 57].

Las metaloproteinasas de matriz (MMP) y los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) son antagonistas importantes en la regulación de la degradación de la ECM. Los estudios han demostrado que la expresión de MMP-2 está regulada negativamente en ratones diabéticos inducidos por STZ, lo que es concomitante con la reducción de la degradación del colágeno y la fibrosis miocárdica distintiva [58]. También se ha descubierto que la MMP-2 activada puede inducir la apoptosis de cardiomiocitos a través de la vía de la apoptosis mitocondrial [59]. Además, la estimulación elevada de glucosa afecta el equilibrio entre MMP y TIMP, lo que provoca un desequilibrio en la síntesis y degradación de la ECM y el colágeno y promueve la fibrosis miocárdica. Sin embargo, el mecanismo específico aún no está claro. Además, hay pruebas sustanciales que han demostrado que el inicio de la fibrosis cardíaca se caracteriza por la formación de complejos inflamasómicos en la MCD [54]. El aumento de la citoquina inflamatoria TNF-α inducido por la hiperglucemia y la resistencia a la insulina puede desencadenar daño celular y eventualmente conducir a fibrosis miocárdica en pacientes con MCD [60]. En un modelo de MCD en ratas, la inhibición del TNF-α podría reducir la fibrosis miocárdica y mejorar la función cardíaca [61]. La unión del gen del factor nuclear κ (NF-кB), que es un factor de transcripción de varios factores inflamatorios, regula la expresión de genes proinflamatorios, profibróticos y relacionados con la hipertrofia. El exceso de glucosa en pacientes diabéticos promueve la generación de AGE, que se unen a receptores específicos de la membrana celular, inducen la liberación de grandes cantidades de ROS, activan NF-кB y luego inician la transcripción de TNF-α, IL-6, y otros factores inflamatorios, que eventualmente conducen a daño de las células endoteliales vasculares y proliferación de células del músculo liso y promueven la fibrosis cardíaca en la MCD [62].

TGF-β1 es un regulador central de la proliferación y diferenciación de fibroblastos cardíacos y ejerce un fuerte efecto profibrótico sobre otras células del miocardio, provocando y contribuyendo a la progresión de la fibrosis miocárdica [63]. Muchos factores pueden inducir respuestas de señalización mediadas por TGF-β en corazones diabéticos, como niveles elevados de angiotensina II, citocinas, quimiocinas, integrinas y ROS, al activar las reservas locales de TGF-β, promoviendo la transcripción y secreción de TGF-β. isoformas e inducir la síntesis y externalización de receptores de TGF-β (TGFβr1 o TGFβr2) en la superficie celular [64,65,66,67]. La acentuación de la señalización de TGF-β en el tejido miocárdico de los modelos de DM provoca una acumulación anormal de ECM a través de vías canónicas dependientes de Smad y vías no Smad. TGF-β1 activa la fosforilación de Smad2 y Smad3 y regula negativamente la expresión de Smad7 en modelos de DT1 y DT2, que están asociados con fibrosis cardíaca [58, 68,69,70]. Por otro lado, las vías de señalización de la quinasa aminoterminal (JNK) o c-Jun independiente de Smad mediada por TGF-β1 y de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK) se coordinan con la señalización dependiente de Smad en el núcleo para promover la transcripción de marcadores profibróticos, como la actina del músculo liso α (SMA), las proteínas de la MEC (colágeno I, colágeno III y fibronectina), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento angiogénico (VEGF) [71, 72]. Sorprendentemente, los mecanismos exactos y la evidencia directa de las vías de señalización de TGF-β involucradas en la fibrosis cardíaca de la MCD son insuficientes y deben investigarse más a fondo (Fig. 2).

La estrategia de intervención dirigida óptima para DCM es controlar eficazmente la glucosa en sangre y reducir la cardiotoxicidad. Los medicamentos orales comunes disponibles para el control de la glucemia incluyen sulfonilureas, biguanidas e insulina. Las sulfonilureas estimulan las células β de los islotes para que liberen insulina sin afectar la síntesis de insulina del paciente. Por el contrario, esta clase de fármacos se limita a pacientes cuya función de las células beta de los islotes permanece intacta y no tiene ningún efecto en pacientes cuya función de las células beta de los islotes está alterada. Además, el uso prolongado de estos fármacos puede inducir una respuesta hipoglucémica [73, 74]. El tratamiento con metformina tiene un riesgo bajo de mortalidad en pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca en comparación con el tratamiento con sulfonilurea o insulina [75]. La metformina, que es un fármaco antidiabético de primera línea, mejora la DCM al regular el metabolismo de los glicolípidos, reducir la generación de AGE, inhibir el inflamasoma NLRP3 y mejorar la función mitocondrial, lo que resulta en un efecto cardioprotector [44, 76]. Sin embargo, la evidencia más reciente demostró que la metformina no previno la progresión hacia la disfunción cardíaca en ratones con DCM temprana inducida por una dieta rica en grasas y sacarosa (HFHSD) [77]. El tratamiento con metformina puede afectar la localización de las células madre mesenquimales implantadas derivadas de la médula ósea (BM-MSC), lo que reduce la eficacia de la terapia con células madre mesenquimales para la reparación cardíaca durante la MCD [76]. Por tanto, han surgido más clases nuevas de agentes antihiperglucemiantes. Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), como exenatida, liraglutida y semaglutida, pueden mejorar la sensibilidad del miocardio a la insulina, mejorar la tasa de absorción de glucosa, promover el metabolismo energético del miocardio e inhibir la apoptosis de los cardiomiocitos, lo que contribuye a la tratamiento de la MCD [78,79,80]. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), como la linagliptina, la sitagliptina y la saxagliptina, pueden prevenir la disfunción cardíaca al inhibir el inflamasoma Nlrp3/ASC y modular la vía de señalización JAK/STAT [81, 82]. Vale la pena señalar que los inhibidores de DPP-4 ejercen cierta cardioprotección en estudios preliminares y datos iniciales de ensayos clínicos de fase 2 a 3, mientras que los ensayos de resultados CV posteriores no lograron mostrar ninguna superioridad en comparación con el placebo en pacientes con DM tipo 2. La saxagliptina se asoció con un riesgo inesperadamente mayor de hospitalización por insuficiencia cardíaca [83]. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), que son otra clase de agentes hipoglucemiantes orales que previenen la reabsorción de glucosa, pueden afectar significativamente la función cardíaca en modelos de MCD, proporcionando una opción terapéutica nueva y prometedora para la MCD. 84,85,86]. Dado que la insulina no interviene en este proceso, estos inhibidores se pueden utilizar en cualquier etapa de la DM2 (Fig. 3).

Intervenciones específicas para DCM.

Además del control de la glucemia, se ha demostrado que diversos fármacos tienen efectos positivos en el corazón en modelos de DCM. Se ha demostrado que las estatinas que inhiben la síntesis de colesterol reducen la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial vascular, disminuyen la síntesis de ROS, mejoran la función del ventrículo izquierdo e inhiben la fibrosis miocárdica para prevenir la MCD [87, 88]. Sin embargo, los datos clínicos a largo plazo mostraron que, si bien estos medicamentos reducen la aparición de eventos cardiovasculares adversos, las estatinas lipófilas pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre y exacerbar la gravedad de la diabetes, lo que sugiere que los cambios en la glucosa en sangre deben controlarse en pacientes con MCD durante el uso clínico de estatinas [89,90,91]. Los bloqueadores del SRAA pueden reducir la presión arterial y la resistencia a la insulina y mejorar la función diastólica del miocardio en la MCD [92, 93]. Aunque la incidencia y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares en pacientes diabéticos que tomaban bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) disminuyeron, el efecto no fue evidente [94]. La espironolactona, que es un antagonista de la aldosterona, puede inhibir la respuesta al estrés oxidativo en ratones diabéticos al mejorar la actividad antioxidante de la glutatión peroxidasa y la catalasa para mejorar la función cardíaca [95, 96]. Los antagonistas de los receptores β pueden reducir la absorción de glucosa por parte de los cardiomiocitos, aumentar los niveles de factores de estrés oxidativo (SOD1 y SOD2) e inhibir la producción de productos de estrés oxidativo en la MCD para modular el metabolismo cardíaco y mejorar la función cardíaca [97, 98]. Los antagonistas de los canales de Ca2+ pueden actuar directamente sobre los canales de Ca2+ de tipo L para reducir las concentraciones de Ca2+ intracelular, aliviando así el daño cardíaco en pacientes con MCD [99]. El tratamiento a largo plazo con verapamilo puede mejorar eficazmente la hipertrofia y la fibrosis miocárdica mediante la regulación del equilibrio de Ca2+ intracelular y extracelular (Fig. 3) [100, 101].

Es de destacar que existen algunos fármacos químicos de molécula pequeña nuevos y antiguos en ensayos clínicos completados y en curso para el tratamiento de la MCD (Tabla 1). Entre ellos, AT-001 (Caficrestat) y Ninerafaxstat (IMB-1018972) son fármacos químicos de molécula pequeña recientemente desarrollados para el tratamiento de la MCD. AT-001 es un nuevo y potente inhibidor de la aldosa reductasa oral dirigido a AKR1B1 que se encuentra en fase 3 de desarrollo clínico para el tratamiento de la MCD (https://synapse.zhihuiya.com/clinical-progress-detail/0a5aea2aa5058d22852a258dea9d44aa). Se completó un ensayo clínico (NCT04365699) sobre el papel del COVID-19 con y sin tratamiento con AT-001 sobre la estructura y función cardíaca en pacientes hospitalizados para el manejo de la infección por COVID-19 y reveló una reducción en la mortalidad del AT- 001 grupo de tratamiento (https://synapse.zhihuiya.com/clinical-progress-detail/ed5e59202eae554e9d29a40542aea820). Todavía está en marcha un estudio clínico que evalúa los efectos de Ninerafaxstat sobre la energía, el metabolismo y las funciones del miocardio en la DM2 y la obesidad con HFpEF. La trimetazidina, un inhibidor de ACAA2, puede mejorar la DCM al inhibir el estrés oxidativo inducido por Nox2/TRPC3 [102], reducir la deposición de ácidos grasos [103], prevenir la fibrosis, reducir la apoptosis y mejorar la autofagia [104]. Los efectos de la trimetazidina sobre la función ventricular izquierda y los marcadores inflamatorios en pacientes con diabetes tipo 2 se probaron en un ensayo clínico de fase 2 (https://synapse.zhihuiya.com/clinical-progress-detail/55d254aea55e524d82a2e2534e5e282e). Se informó que el ácido alfa lipoico, que es una molécula pequeña con propiedades antioxidantes, alivia la remodelación cardíaca en el corazón diabético [105], y se está llevando a cabo un estudio clínico sobre los efectos del ácido alfa lipoico en la MCD (https://synapse .zhihuiya.com/clinical-progress-detail/08490325eaa4e895d5a0e53324e54822). Se demostró que la empagliflozina y la dapagliflozina, que son los fármacos iniciales dirigidos al SGLT2, protegen la función cardíaca en modelos diabéticos [106,107,108]. La inhibición continua de la PDE5 por parte de Tadalafil puede ejercer efectos beneficiosos sobre las complicaciones cardiorrenales de la DM2 [109] (https://synapse.zhihuiya.com/clinical-progress-detail/04e25ea32d0d3a889adae2a208aae855). Los efectos antifibróticos de la espironolactona en los corazones de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se detectaron mediante imágenes cardíacas no invasivas en un ensayo clínico (https://synapse.zhihuiya.com/clinical-progress-detail/9a22aa02522ea9d092ea289500d5ed5a). En un estudio clínico se exploraron y evaluaron los mecanismos responsables del metabolismo energético cardíaco anormal y los efectos de la perhexilina, que mejora el deterioro metabólico en pacientes diabéticos antes del desarrollo de insuficiencia cardíaca (https://synapse.zhihuiya.com/clinical-progress -detalle/222ae22992aeaa3a0ee394ae852a24d2).

A lo largo de los años, los investigadores han descubierto algunas estrategias de intervención nuevas, como vaspina, melatonina, CoQ, miARN, circARN y trasplante de células madre (SCT), que tienen ciertos efectos protectores sobre el corazón en la MCD [110,111,112,113,114]. Además, se ha confirmado que la medicina tradicional china y algunos productos naturales, como el ginsenósido, el esveratrol, la berberina, la curcumina, el galato de epigalocatequina, los flavonoides, el extracto de ginkgo biloba y el polisacárido de astrágalo, ejercen efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antiapoptóticos y antidiabéticos, jugando papeles importantes en la regulación de la función cardíaca en modelos de MCD [50, 115]. Las preparaciones a base de hierbas chinas Fufang Zhenzhu Tiao Zhi (FTZ), Erzhi Pill (EZP) y la decocción Si-Miao-Yong-An (SMYA) pueden aliviar la DCM al reducir el estrés oxidativo y la activación del inflamasoma NLRP3, inhibir la apoptosis y mejorar el metabolismo energético y de glucolípidos a través de diferentes vías de señalización [116,117,118]. El extracto de hoja de Lycium chinense (LCME) protege contra la DCM al inhibir el estrés oxidativo, la inflamación, la apoptosis y la fibrosis [119]. La saponina de Panax notoginseng puede mejorar la miocardiopatía diabética al reducir la lipotoxicidad, inhibir el estrés oxidativo y mejorar la función mitocondrial [120]. El notoginsenósido R1 (NGR1) ejerce efectos cardioprotectores contra la MCD al suprimir la fibrosis cardíaca y la hipertrofia [121]. Esta evidencia sugiere que las recetas de hierbas y productos naturales chinos pueden proporcionar nuevas fuentes de fármacos candidatos para proteger contra la DCM (Fig. 3). Por último, las intervenciones en el estilo de vida son esenciales. Es bien sabido que una dieta saludable y un ejercicio adecuado son beneficiosos para mejorar el control de la glucemia y del peso y promover la sensibilidad a la insulina para reducir la carga sobre el corazón en la MCD (Fig. 3) [43, 122].

La MCD, que es una de las principales complicaciones de la diabetes, se considera una lesión en la estructura y función del miocardio causada por la diabetes sin aterosclerosis en la arteria coronaria ni hipertensión. Debido a las manifestaciones clínicas atípicas de la MCD, el diagnóstico clínico actual de esta enfermedad es limitado y se basa principalmente en la evaluación integral de la historia clínica del paciente, los síntomas, la ecocardiografía, la resonancia magnética y algunos biomarcadores emergentes, como la HbA1c sérica y la cTnI. niveles. Inesperadamente, la sensibilidad y especificidad de estos métodos de diagnóstico no son suficientes. Además, la patogénesis de la MCD es compleja, diversa y no se comprende completamente. El metabolismo anormal de la glucosa y los lípidos conduce a resistencia a la insulina, disfunción mitocondrial, ERS, inflamación, desequilibrio de la estabilidad del calcio, autofagia, apoptosis de cardiomiocitos y fibrosis miocárdica. Estos factores interactúan entre sí, exacerbando aún más los trastornos del metabolismo energético y las reacciones inflamatorias. Aquí, presentamos los mecanismos de acción de los medicamentos comunes y las estrategias de intervención dirigidas utilizadas para el tratamiento de la MCD y resumimos las ventajas y limitaciones. Aunque las estrategias de intervención actuales pueden aliviar los síntomas de la MCD hasta cierto punto, no pueden revertir eficazmente la lesión miocárdica. Por tanto, todavía faltan terapias específicas. Es urgente explorar y comprender más a fondo el mecanismo fisiopatológico de la MCD para proporcionar una nueva dirección para mejorar los métodos de pronóstico y desarrollar nuevos objetivos terapéuticos y fármacos con buena eficacia y menos efectos secundarios.

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Este trabajo fue financiado por la Fundación de Ciencias Postdoctorales de China (No. 2022M722892 y No. 2022M722901), el Proyecto Especial Clave de I+D y promoción de la provincia de Henan (No. 232102311171), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales del Proyecto de Jóvenes Científicos de China (No. 82200796 ), y el Proyecto Conjunto del Plan de Investigación en Ciencia y Tecnología Médica de la Provincia de Henan (Nº LHGJ20220289 y N° LHGJ20200364).

Estos autores contribuyeron igualmente: Jin-Ling Huo, Qi Feng.

Departamento Integrado de Nefrología de Medicina Tradicional China, Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Zhengzhou, Zhengzhou, 450052, República Popular China

Jin-Ling Huo, Qi Feng, Shaokang Pan, Wen-Jia Fu y Zhangsuo Liu

Instituto de Investigación de Nefrología, Universidad de Zhengzhou, Zhengzhou, 450052, República Popular China

Jin-Ling Huo, Qi Feng, Shaokang Pan, Wen-Jia Fu y Zhangsuo Liu

Centro de investigación de enfermedades renales de la provincia de Henan, Zhengzhou, 450052, República Popular China

Jin-Ling Huo, Qi Feng, Shaokang Pan, Wen-Jia Fu y Zhangsuo Liu

Laboratorio clave de diagnóstico y tratamiento de precisión para la enfermedad renal crónica en la provincia de Henan, Zhengzhou, 450052, República Popular China

Jin-Ling Huo, Qi Feng, Shaokang Pan, Wen-Jia Fu y Zhangsuo Liu

Departamento de Medicina China, Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Zhengzhou, Zhengzhou, 450052, República Popular China

zhenzhen liu

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Jin-Ling Huo y Qi Feng conceptualizaron las ideas y redactaron y escribieron el manuscrito original. Wenjia Fu, Shaokang Pan, Zhangsuo Liu y Zhenzhen Liu revisaron el manuscrito. Todos los autores revisaron el manuscrito y aprobaron la versión final del manuscrito para su envío.

Correspondencia a Zhangsuo Liu o Zhenzhen Liu.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Huo, JL., Feng, Q., Pan, S. et al. Miocardiopatía diabética: biomarcadores de diagnóstico temprano, mecanismos patogénicos e intervenciones terapéuticas. Descubrimiento de muerte celular. 9, 256 (2023). https://doi.org/10.1038/s41420-023-01553-4

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Recibido: 03 de mayo de 2023

Revisado: 06 de julio de 2023

Aceptado: 12 de julio de 2023

Publicado: 21 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-023-01553-4

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