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Jul 09, 2023

Escuela de Nanjing: microARN extracelular media Co

En la última década, un grupo de laboratorios de la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Nanjing (SLiS de NJU), dirigido por el investigador de microARN (miARN), el Dr. Chen-Yu Zhang, se ha centrado en la investigación en el

En la última década, un grupo de laboratorios de la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Nanjing (SLiS de NJU), dirigido por el investigador de microARN (miARN), el Dr. Chen-Yu Zhang, se ha centrado en la investigación en el campo de los miARN extracelulares (Figura 1 ). La publicación original del grupo de 20081 sobre la existencia estable de miARN sérico es uno de los artículos más citados publicados por académicos chinos en el siglo pasado y es la base de todos los estudios de biomarcadores de miARN sérico. El trabajo sobre miARN secretado ha llevado a la administración de una terapia basada en vesículas extracelulares de pequeños ARN de interferencia (ARNip). Este documento técnico describe la investigación realizada por grupos de SLiS de NJU, que incluye una sugerencia de que los miARN de plantas podrían ingresar a la circulación humana y ejercer funciones biológicas, una nueva teoría relacionada con la medicina tradicional china (MTC) y una lechuga genéticamente modificada que podría proporcionar un Terapia contra el virus de la hepatitis B. También describimos el trabajo en SLiS de NJU sobre miARN de plantas en el polen que determina si las larvas de abeja se convierten en abejas reina o obreras, descifrando así el misterio de la formación de castas de abejas. El esfuerzo del grupo multidisciplinario condujo a la teoría de que el miARN extracelular media la coevolución entre especies.

Los miARN son una clase de ARN no codificantes pequeños, monocatenarios, implicados en la regulación génica postranscripcional. En 2008, el grupo de Chen-Yu Zhang demostró que los miARN séricos son estables en humanos y animales1. Mediante secuenciación profunda, el grupo caracterizó el perfil de miARN en sueros humanos e identificó patrones únicos de miARN séricos que distinguen a los pacientes con cáncer y diabetes de los sujetos sanos. Los hallazgos sugieren que los perfiles de miARN séricos específicos pueden servir como huellas dactilares para el diagnóstico de enfermedades. Ese mismo año, un estudio independiente2 identificó los miARN plasmáticos como biomarcadores prometedores para el cáncer de próstata. Los hallazgos desafían la convención de que el ARN es inestable en ambientes extracelulares que contienen ribonucleasas que degradan el ARN. Sobre la base de otros estudios, la evidencia acumulada sugiere que los miARN circulan en una forma estable y libre de células en biofluidos extracelulares que incluyen saliva, orina y leche materna y, debido a que los miARN extracelulares están estrechamente correlacionados con enfermedades como el cáncer y la diabetes, tienen potencial para ser biomarcadores de diagnóstico3.

El hallazgo de que los miARN extracelulares circulan en los fluidos corporales, a pesar de la presencia de ribonucleasa, indica que existen mecanismos para proteger los miARN de la degradación. El trabajo en SLiS de NJU investigó si las vesículas extracelulares (EV) podrían funcionar como una barrera para proteger los miARN de la degradación. Los vehículos eléctricos, incluidos los exosomas de tamaño nanométrico y las microvesículas de tamaño submicrónico, son compartimentos vesiculares rodeados por una membrana que transportan proteínas, lípidos y miARN en el entorno extracelular. El grupo de Zhang descubrió que la mayoría de los miARN circulantes estaban presentes en exosomas y microvesículas del plasma humano en lugar de en plasma libre de EV4. El grupo propuso dos modelos5 para explicar la estabilidad de los miARN extracelulares: (i) la protección de los miARN por las estructuras de membrana de los vehículos eléctricos; y (ii) la estabilización de los miARN mediante la formación de complejos proteína-miARN como Argonaute 2. Además, encontraron que los perfiles de miARN de los vehículos eléctricos difieren significativamente de los de las células madre, y que las células empaquetan selectivamente diferentes miARN en vehículos eléctricos cuando responden. a diferentes estímulos4. Por lo tanto, el empaquetado o clasificación de miARN en exosomas puede controlarse mediante un mecanismo específico. Los miARN secretados pueden administrarse a las células receptoras, donde los miARN exógenos silencian los genes diana y desencadenan eventos de señalización posteriores4. Sin embargo, los miARN secretados encapsulados por EV no son la única forma de miARN extracelular. Los miARN extracelulares se generan a través de tres rutas principales: (i) secreción activa en vehículos eléctricos en un proceso selectivo dependiente de energía; (ii) liberación de células donantes en asociación con proteínas de unión a ARN; y (iii) fuga pasiva de células rotas o dañadas debido a lesión tisular, apoptosis celular o necrosis. Sigue siendo objeto de debate si los miARN libres de EV pueden ser absorbidos por las células y participar en procesos biológicos particulares.

El trabajo del grupo de investigación de Zhang sobre miARN secretados sugiere un nuevo mecanismo de comunicación intercelular: los miARN secretados por una célula pueden unirse a receptores autocrinos de la misma célula para inducir una señal (autocrina), transmitir una señal local entre células cercanas (paracrina), o viajar a las células distales para difundir una señal (endocrina). Las comunicaciones intercelulares mediadas por hormona-receptor y antígeno-anticuerpo tienen lugar entre ciertos tipos de células, utilizando receptores de la superficie celular. Los miARN secretados tienen el potencial de influir en cada tipo de célula, para entregar muchos tipos de miARN y cada miARN se dirige a múltiples genes para afectar células diana específicas. La investigación sobre la relevancia biológica de los miARN ha demostrado que los miARN secretados de forma anormal pueden provocar disfunciones y enfermedades6 (Figura 2 ). Sin duda, el esclarecimiento de este novedoso sistema de transferencia de ARNip presagiará una nueva era en nuestra comprensión de la transferencia de señales entre células.

El enfoque del grupo de investigación de Zhang se centró en si los miARN podrían transferirse entre organismos complejos distantes y, de ser así, si los miARN podrían facilitar la comunicación cruzada entre especies. Partiendo de la base de que los humanos consumen alimentos de origen vegetal como cereales, verduras y frutas todos los días, el grupo planteó la hipótesis de que los miARN exógenos de las plantas podrían resistir el ambiente ácido del estómago y las enzimas digestivas del tracto gastrointestinal y penetrar en los tejidos.

La secuenciación de genes puede determinar si el miARN es de origen vegetal o animal. El grupo de bioinformática de Zhang identificó alrededor de 40 tipos de miARN vegetales después de analizar el ARN sérico obtenido de muestras de sangre de donantes chinos sanos; algunos miARN vegetales estaban presentes en concentraciones comparables a los principales miARN humanos endógenos7. Dos miARN vegetales con las concentraciones más altas, MIR156a y MIR168a, que se han informado en el arroz (Oryza sativa) y las crucíferas (Brassicaceae), se adquirieron a través de la ingesta de alimentos7. La investigación demostró que MIR168a podría unirse al miARN de la proteína adaptadora del receptor de lipoproteínas de baja densidad 1 (LDLRAP1), inhibir la expresión de LDLRAP1 en el hígado de ratón y, en consecuencia, regular la eliminación de lipoproteínas de baja densidad del plasma7. El estudio indica un posible modelo de transferencia de miARN entre reinos en el que los miARN de plantas pueden sobrevivir a la digestión gastrointestinal en mamíferos y, cuando están dentro de células endógenas, pueden provocar funciones regulando genes diana e influyendo en las condiciones fisiológicas.

"Eres lo que comes" es un dicho proverbial en muchos países. Partiendo de la base de que los alimentos confieren salud, el grupo de investigación de Zhang está estudiando los mecanismos biológicos detrás de los beneficios que el consumo de plantas puede aportar a los humanos. Diversos alimentos vegetales pueden contener información distinta en forma de diferentes tipos y concentraciones de miARN, generando así diferentes formas de patrones de regulación genética e impacto fisiológico en los consumidores. Por lo tanto, no sólo comemos alimentos, sino que también comemos "señales" e "información". Al estudiar la transferencia de miARN entre reinos, esperan descubrir si los miARN dietéticos tienen valor nutricional. Los nutrientes importantes de los alimentos incluyen carbohidratos, proteínas, lípidos, vitaminas y minerales. Los miARN vegetales pueden representar un compuesto bioactivo esencial en los alimentos que no se había caracterizado previamente. Por ejemplo, debido a que se recomienda el consumo regular de plantas para reducir el riesgo de enfermedades cardiometabólicas, cánceres y trastornos funcionales relacionados con la edad, el grupo de Zhang preguntó si el miARN de las plantas dietéticas desempeña un papel en la prevención de enfermedades.

La existencia de miARN vegetales en los tejidos de modelos animales, incluidos cerdos, pandas y roedores; También se ha demostrado la relevancia biológica de los miARN vegetales en la prevención y el tratamiento de enfermedades humanas, incluidas enfermedades cardiovasculares, tumores, inflamación crónica y fibrosis pulmonar8. La transferencia de miARN entre reinos puede ser un fenómeno conservado y universal que involucra a muchos organismos complejos. Con el rápido desarrollo de este campo, se descubrirán más miARN entre reinos junto con sus efectos biológicos. Los estudios futuros deberían explorar cómo los miARN se mueven a través de los límites de diferentes reinos, es decir, cómo los miARN de las plantas pasan a través del tracto gastrointestinal y son absorbidos por las células de los mamíferos.

Desde un punto de vista evolutivo, la transferencia de miARN entre reinos ocupa una posición única para facilitar la conversación cruzada, la comunicación y la difusión de señales en especies distantes de diferentes reinos. Este mecanismo puede arrojar nueva luz sobre nuestra comprensión de la evolución de muchas especies existentes y proporcionar nuevos conocimientos sobre sus interacciones e interdependencia. El grupo de Xi Chen de SLiS de NJU buscó ampliar su comprensión de la transferencia de miARN entre especies y seleccionó a la abeja (Apis mellifera) como organismo modelo para estudiar. Las abejas hembras viven en un sistema social y están divididas en dos castas: reinas y obreras. Las reinas son reproductivas, tienen un tamaño corporal mayor, se desarrollan más rápido y viven más que las abejas obreras. Las abejas obreras son estériles y están destinadas a realizar tareas intensivas durante toda su vida, como limpieza y recolección de alimentos. Las larvas de abejas son genéticamente idénticas, pero el destino de las larvas depende de su dieta. Las larvas alimentadas con una dieta rica en jalea real se convierten en reinas, mientras que las larvas que comen una dieta menos refinada de "pan de abejas" y polen se convierten en abejas obreras. Dado que el pan de abejas y el polen son principalmente de origen vegetal, mientras que la jalea real es una secreción glandular de las abejas nodrizas, las dietas de las larvas obreras y reinas se derivan diferencialmente de fuentes vegetales y animales, respectivamente. Chen planteó la hipótesis de que el origen del ARN en las dietas de las larvas puede afectar el desarrollo de las abejas. Para probar la hipótesis, el grupo de investigación de Chen midió los niveles de miARN en la jalea real, la miel, el pan de abejas y el polen y descubrió que el pan de abejas y el polen tenían concentraciones mucho más altas de miARN vegetales que la jalea real9. El equipo sugiere que complementar la jalea real con miARN vegetales del polen es un factor que evita que las larvas se conviertan en reina. Los estudios mecanicistas sugieren que Apis mellifera TOR (amTOR), un gen estimulante en la diferenciación de castas, es inhibido, al menos en parte, por la planta MIR162a, lo que ayuda a prevenir la diferenciación de las larvas en reinas e induce el desarrollo hacia el fenotipo de abeja obrera9. El estudio sugiere un mecanismo para la formación de castas de abejas y también un sistema en el que los miARN extracelulares podrían ser parte de la regulación entre reinos.

La razón por la que las abejas utilizan un mecanismo tan sofisticado e intrincado para regular el dimorfismo reina-obrera es un enigma. Debido a que sólo se permite una reina hembra reproductora, la estructura de castas debe estar estrictamente regulada. En la teoría de Chen, la dependencia del pan de abejas y el polen como alimento exclusivo para las larvas destinadas a convertirse en obreras estériles puede haber evolucionado junto con la explotación de los miARN vegetales para la regulación de castas mediante una forma de "castración por interferencia de ARN (ARNi)". Dado que el efecto de una dieta larvaria que contiene pan de abejas es ayudar a mantener la estabilidad del orden social de la colonia, parece que los miARN vegetales no se incluyen accidentalmente en la dieta larvaria, sino que se recolectan con un propósito, posiblemente para asegurar la supervivencia de la colonia. . La función reguladora entre reinos de los miRNA de plantas puede haber evolucionado con la selección de fuentes de alimento por parte de las abejas. Las plantas con flores han desarrollado características que son atractivas para las abejas para la polinización, y los efectos reguladores de los miARN de las plantas en la diferenciación de castas en las abejas parecen influir, al menos en parte, en las características de los polinizadores.Fig. 3 ). La selección de fuentes de alimento por parte de las abejas indica una extraordinaria adaptación evolutiva para el éxito de la colonia a través de la asociación entre dos organismos que interactúan. Así, las abejas y las plantas con flores ejercen presiones selectivas entre sí en una relación coevolutiva, afectando así el destino de cada una en el ecosistema interconectado.

¿Es este tipo de sustancia de ARN "préstamo" de otra especie para regular el proceso de su propia supervivencia y adaptación un fenómeno común? Teniendo en cuenta que las especies han experimentado millones de años de coevolución para formar el ecosistema en el que vivimos hoy, es posible que la transferencia de miARN entre reinos se observe con frecuencia en la naturaleza. De hecho, la evidencia emergente ha revelado que los miARN pueden viajar a través de las fronteras de especies o reinos para difundir señales de silenciamiento genético, sirviendo así como un vínculo que conecta los reinos animal, vegetal y microbiano10. Este fenómeno puede hacer que el estudio de los miARN sea fundamental para arrojar luz sobre la relevancia biológica de estas moléculas a escala ecológica y evolutiva.

La medicina tradicional china, especialmente la medicina herbaria, se ha utilizado en China para tratar y prevenir enfermedades durante miles de años. Sin embargo, muchas de las teorías y prácticas empleadas en la MTC no tienen fundamento científico porque no han sido probadas rigurosamente en ensayos clínicos controlados y aleatorios. Algunos investigadores han atribuido los efectos de la MTC al contenido de metabolitos secundarios y moléculas pequeñas; No se han considerado macromoléculas, como el ARN. Se cree que el ARN es inestable en el tracto gastrointestinal y, debido a que las hierbas de la medicina tradicional china generalmente se hierven en agua durante varias horas para producir una decocción, se supone que el ARN se degrada durante el proceso de preparación. En consecuencia, la investigación científica sobre decocciones de MTC a menudo excluye los ARN de los ingredientes biológicamente activos.

La sugerencia de que los ARN pequeños derivados de plantas (el miARN se clasifica como ARN pequeño) pueden afectar la fisiología humana ha dado lugar a una nueva vía de investigación en la MTC. Se están estudiando algunos miARN extracelulares ultraestables retenidos en hierbas y decocciones de la MTC para la prevención y el tratamiento de enfermedades en la práctica clínica de la MTC. Un ejemplo es la madreselva (Lonicera japonica), una conocida planta china utilizada en la medicina tradicional china para tratar infecciones por el virus de la influenza. El grupo de Zhang descubrió que MIR2911, un miARN atípico codificado por madreselva, se retenía selectivamente en la decocción de madreselva hervida y tenía una estabilidad excelente y una secuencia intacta11. El grupo sugiere que el alto contenido de nucleótidos de guanina y citosina (GC) y la secuencia única de MIR2911 pueden conducir a su estabilidad durante el proceso de ebullición porque dos versiones mutantes de MIR2911 con contenido reducido de GC no eran estables. Un estudio in vitro11 sugiere que MIR2911 podría atacar y contrarrestar múltiples genes virales de la influenza

Virus A (IAV). La evidencia in vivo demuestra que la alimentación por sonda con la decocción de madreselva conduce a una elevación significativa de MIR2911 en la sangre y los pulmones del ratón. Además, MIR2911 inhibió la replicación en modelos de ratón de varios IAV, incluidos H1N1, H5N1 y H7N9, y alivió la pérdida de peso inducida por infecciones virales y redujo la mortalidad. El estudio proporcionó la primera evidencia de que el miARN vegetal podría ser un componente activo en la MTC e identificó el primer miARN vegetal que podría ayudar a suprimir la infección viral (Figura 4).

Aún no se comprenden los mecanismos a través de los cuales los miARN resisten la degradación cuando se hierven con agua para preparar decocciones de MTC. Los estudios realizados por el grupo de investigación Chengyu Jiang del Peking Union Medical College, Beijing, pueden proporcionar una respuesta. El grupo sugiere que el proceso de calentamiento facilita el coensamblaje de pequeños ARN y lípidos en las decocciones para alcanzar un estado estable. Las nanopartículas resultantes, similares a exosomas termoestables, llamadas "decoctosomas", podrían ingresar a las células humanas para liberar pequeños ARN que pueden exhibir efectos terapéuticos in vivo12. Los resultados sugieren una ruta a través de la cual los lípidos forman liposomas con pequeños ARN en decocciones hirviendo para facilitar la absorción de pequeños ARN en las células humanas.

La pandemia de SARS-CoV-2 ha puesto de relieve la amenaza que los virus pueden representar para la salud pública. Los virus pueden mutar rápidamente, lo que significa que desarrollar vacunas eficaces puede ser un desafío. El desarrollo de medicamentos antivirales de amplio espectro puede ayudar a prepararse para futuros brotes de enfermedades. Una decocción de madreselva enriquecida con MIR2911 y MIR2911 puede ser una estrategia terapéutica para controlar la infección viral. Además de apuntar a varios subtipos de IAV, los estudios sugieren que el MIR2911 derivado de la madreselva podría inhibir directamente la replicación del virus varicela-zoster (el patógeno que causa la varicela en la infección primaria y el herpes zóster o el herpes zóster en la reactivación) y el enterovirus 71 (un patógeno primario de la infección). enfermedad de manos, pies y boca en niños) dirigiéndose a genes virales13,14. Los estudios indican actividad antiviral de amplio espectro por parte de MIR2911. Por lo tanto, una decocción de madreselva que contiene MIR2911 y MIR2911 podría ser un tratamiento terapéutico potencial para personas infectadas con diversas formas de infecciones virales.

El objetivo final de la investigación fundamental es traducir nuevos descubrimientos en aplicaciones del mundo real. Desde esta perspectiva, la presencia de miARN en el entorno extracelular ha servido como estímulo para tres importantes vías de investigación: (i) el potencial de que los miARN extracelulares puedan servir como biomarcadores de enfermedades; (ii) el potencial de los miARN encapsulados en EV para servir como un modo novedoso de terapia génica basada en ARNi; y iii) el potencial de diseñar plantas comestibles para biosintetizar y administrar medicamentos de miARN para su uso en terapia génica oral.

La capacidad de diagnosticar una enfermedad en una fase temprana es claramente beneficiosa. Las técnicas de diagnóstico como la biopsia, la endoscopia y la laparoscopia suelen ser invasivas, pero una muestra de sangre podría ser una herramienta más eficaz para ayudar a los investigadores a identificar biomarcadores en suero o plasma. Un biomarcador sanguíneo ideal cumpliría muchos criterios, entre ellos: un alto grado de especificidad y sensibilidad; permitir a los médicos detectar una enfermedad en sus primeras etapas y controlar el estado fisiológico y patológico del paciente; permanecer estable dentro de una muestra; y permitiendo una detección rápida y precisa. Los miARN circulantes cumplen la mayoría de los criterios. Para enfermedades complicadas como el cáncer, la variabilidad entre pacientes significa que usar un solo marcador proteico es un método poco confiable para determinar el estado de la enfermedad. Por el contrario, las huellas dactilares que consisten en un conjunto de miARN circulantes tendrían una mayor sensibilidad y especificidad en comparación con los marcadores proteicos. El grupo de Chen-Yu Zhang ha revelado que los miARN circulantes son útiles en el cribado y la detección en las primeras etapas de algunas enfermedades15, lo que puede deberse a que las células pueden secretar espontáneamente mayores cantidades de miARN en la sangre en respuesta a la aparición temprana de las enfermedades. Los miARN circulantes están presentes de manera estable en la sangre y pueden tener una gran abundancia e integridad, incluso después de un largo período de almacenamiento de la muestra. La concentración de miARN circulantes es relativamente baja (es decir, en el rango femtomolar), pero mediante el uso de herramientas como la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa cuantitativa, microarrays y secuenciación de ARN, se pueden detectar en una muestra de tamaño pequeño. Uno de los obstáculos en este campo es la falta de una metodología estandarizada para evaluar los miARN circulantes. Los enfoques futuros para ayudar a identificar los miARN como posibles herramientas de diagnóstico podrían consistir en desarrollar métodos para estratificar los vehículos eléctricos que contienen miARN y los complejos de proteínas unidos a miARN, e investigar técnicas sensibles para identificar los vehículos eléctricos según el origen del tejido y las proteínas de la superficie.

El grupo de Chen-Yu Zhang de SLiS de NJU ha explorado el potencial terapéutico de los vehículos eléctricos como vehículos de administración de ARN pequeños. El grupo está interesado en la terapia con ARNi, pero la falta de un sistema de administración seguro y eficiente ha obstaculizado su aplicación clínica. El grupo de Zhang razonó que podrían reclutar el propio sistema de transporte de ARN del cuerpo: los vehículos eléctricos. Los vehículos eléctricos son vesículas naturales secretadas por células endógenas para proteger y transportar pequeños ARN a través de células y barreras biológicas y, por lo tanto, deben ser biocompatibles con el sistema inmunológico del huésped. En varios estudios, el grupo de Zhang logró un potente silenciamiento de genes diana y alivio de síntomas en modelos animales16,17. Las aplicaciones clínicas de la administración de ARN pequeño mediada por vehículos eléctricos dependerán de la resolución de problemas como la estandarización de los complicados protocolos de purificación de los vehículos eléctricos, el desarrollo de métodos factibles para recolectar cantidades suficientes de vehículos eléctricos para uso clínico, la mejora de métodos sólidos para cargar cargas de ARNip en los vehículos eléctricos y el diseño de técnicas para manipular el contenido y la entrega de vehículos eléctricos. Los grupos de investigación de SLiS de NJU prevén que las terapias de ARN pequeño mediadas por EV se desarrollarán rápidamente y se convertirán en un gran avance en la terapia génica.

A pesar de los importantes avances en las vías inyectables, transdérmicas y nasales para la administración de fármacos, se prefiere la vía oral debido a su conveniencia para el paciente. Desafortunadamente, la administración oral de terapias con ARNi se ha visto obstaculizada por barreras fisiológicas en el tracto gastrointestinal. Los avances en la transferencia de miARN entre reinos pueden ayudar a superar los principales desafíos. Las plantas parecen ser portadoras ideales de miARN terapéuticos porque algunos miARN vegetales son resistentes al proceso digestivo. El grupo de Zhi Hong de SLiS de NJU ha desarrollado una estrategia para administrar ARN pequeños como medicación terapéutica mediante la ingeniería de plantas transgénicas para expresar miARN terapéuticos. El grupo diseñó una lechuga para biosintetizar miARN artificiales dirigidos específicamente al gen del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) con la maquinaria de biogénesis de miARN endógeno de la lechuga18. Después de la administración oral de la decocción de lechuga, se absorbieron miARN artificiales y se administraron al hígado para inhibir la expresión de HBsAg en ratones transgénicos. Después de 15 meses de tratamiento, la expresión de HBsAg se redujo y la lesión hepática se alivió significativamente en los ratones y no se observaron efectos toxicológicos18. Esta estrategia utiliza la maquinaria de biogénesis de miARN endógena de la planta para producir miARN metilados para aumentar la estabilidad y al mismo tiempo reducir significativamente el costo de producción. La terapia oral basada en miARN de plantas puede proporcionar una opción de tratamiento eficaz, no tóxica y asequible para la enfermedad.

Para facilitar y acelerar la comercialización de estos avances científicos, la Universidad de Nanjing ha establecido el Instituto Avanzado de Ciencias de la Vida de la NJU; Centro de Investigación de Ingeniería de Jiangsu para Biología y Biotecnología de MicroARN; y el Centro de Terapia y Diagnóstico Molecular del Hospital Nanjing Drum Tower. Muy recientemente, la Universidad de Nanjing creó el Instituto de Biomedicina con Inteligencia Artificial, una plataforma de transferencia de tecnología basada en big data que tiene como objetivo conectar todos los puntos, desde la ciencia hasta la tecnología y los productos. El objetivo futuro es que las teorías científicas originales creadas por la "escuela de pensamiento de Nanjing" del Dr. Chen-Yu Zhang se conviertan en innovaciones médicas que puedan beneficiar la salud de todas las personas.

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